FOURIER研究降低低密度脂蛋白胆固醇水平突破了您可以接受的底线吗?——解析FOURIER研究的临床实践意义

王斌，蒋立新

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FOURIER研究降低低密度脂蛋白胆固醇水平突破了您可以接受的底线吗?
——解析FOURIER研究的临床实践意义

王斌，蒋立新

心血管疾病领域的第一个单克隆抗体药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂evolocumab的临床终点研究FOURIER研究结果在2017年度美国心脏病学院年会上宣布，并在《新英格兰杂志》上同步刊出，成为最瞩目的焦点，也将开启调脂药物治疗的一个全新时代。本文重点介绍该项研究的主要结果及对我国临床实践的重要意义。

1 FOURIER研究的调脂、预后和安全性结果

FOURIER研究[1,2]是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，旨在评价在优化他汀治疗的基础上加用PCSK9抑制剂evolocumab能否进一步降低心血管事件风险。共有来自49个国家的27 564例既往有心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者随机入选，其中包括1 021例中国患者。

该项研究结果显示，在优化使用他汀药物的基础上，每2周或每月皮下注射一次evolocumab 140 mg或420 mg，平均随访2.2年，相比较于对照组，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降低59%；非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）降低51%；脂蛋白（a）[Lp（a）]降低27%；脂蛋白（Apo）B降低46%；总胆固醇（TC）降低36%；甘油三酯（TG）降低16%；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高8%和Apo A升高7%。

由心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建组成的一级复合终点降低15%，意味着每治疗74例患者即可避免1例心血管病死亡、心肌梗死或卒中。由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的关键二级终点降低20%。基线LDL-C水平最低组由治疗前的1.9 mmol/L降至0.57 mmol/ L，关键二级终点下降22%，下降幅度超过基线LDL-C水平最高组（从3.3 mmol/L降至1.1 mmol/L，事件发生率下降17%）。

与此同时，两组不良反应发生率均很低（2.1% vs 1.6%），且差异无统计学意义，治疗组仅在注射部位的轻度不良反应高于对照组。更为重要的是，治疗组LDL-C降至如此低的水平并未增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等风险，显示了该抗体药卓越的安全性和疗效。

FOURIER研究在循证医学领域首次获得直接证据显示，在40~85岁高危心血管患者群中，将LDL-C降至极低甚至接近婴儿出生时的胆固醇水平，不仅可改善预后并且安全性良好。从这个意义上说，该项研究具有划时代的历史意义。

2 他汀时代循证医学证据尚未解决的问题

自1987年美国食品药品监督管理局批准首个他汀类药物（洛伐他汀）上市，人类揭开了抗动脉粥样硬化治疗的新篇章。

然而，临床实践一直被两个问题所困扰。第一，即使采用增加他汀剂量的强化治疗策略，抑或联合使用依折麦布治疗，均无法大幅度降低血浆中LDL-C水平，因此所谓的“越低越好”的平均触底值也在1.4 mmol/L左右，低于1.0 mmol/L的研究的样本量很小，因此将LDL-C降至极低水平的疗效和安全性一直未被证实。第二，既往某些临床试验的小样本亚组分析结果显示，较低水平的LDL-C可能会增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等发生风险，为临床广泛和强化降脂治疗蒙上阴影。

而FOURIER研究中，evolocumab与他汀合用组相比于单用他汀的对照组，LDL-C水平从2.6 mmol/L降至0.78 mmol/L，基线LDL-C水平最低组经过治疗后，由1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，是迄今降脂治疗临床试验中LDL-C降到的最低水平，远低于之前指南中所推荐的靶目标水平，也为否定降脂治疗中的所谓“阈值”理论提供了最直接的确凿证据，在极低水平的LDL-C情况下，仍可显著改善患者预后，且不增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等发生风险，不额外增加肝肾功能和肌肉损伤等严重不良反应，消除了长期以来临床实践中对安全问题的担忧。

3 FOURIER研究结果对我国临床实践的重要意义

在我国实施的他汀类药物的大规模临床试验中，超过2万例中国患者的第一手研究数据提示，我国患者对他汀类药物的反应与西方人存在显著种族差异，且敏感性更高，对大剂量他汀药物的耐受性明显低于西方患者。与此同时，尽管我国人群的平均LDL-C水平仍低于西方白种人，但在罹患心肌梗死和卒中的患者中，主要心血管病事件率仍居高不下，出血性卒中的发生率还明显高于西方，我国也是糖尿病大国，人口老龄化问题日益突出，这些人口学和疾病特点，都使得FOURIER研究结果对我国的临床实践尤其有重要意义。

[1] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk trial. Am Heart J , 2016, 173: 94-101.

[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017, 376: 1713-1722.

2017-05-02）

（编辑：宁田海）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 中国牛津国际医学研究中心 国家心血管疾病临床医学研究中心 心血管疾病国家重点实验室

王斌 硕士研究生 研究方向为大规模临床实验和医疗结果评价 Email:bin.wang@fwoxford.org 通讯作者：蒋立新 Email:jiangl@fwoxford.org

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1000-3614（2017）07-0710-01

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.023