心脏交感神经功能检测方法的评价

宋麒麟综述，蒋桔泉审校

心脏交感神经功能检测方法的评价

宋麒麟综述，蒋桔泉审校

心脏神经系统对心脏电、生理活动具有重要的调节作用，心脏神经系统功能异常与心律失常、心肌梗死等心血管疾病密切相关。心脏交感神经是心脏自主神经系统的重要组成部分，交感神经功能测定对于研究心血管病发病机制、指导相关心脏疾病治疗具有重要意义。本文从心率变异性、心脏交感神经成像、免疫组织化学神经纤维染色、心脏局部血浆去甲肾上腺素含量测定、QT间期及复极离散度等方面介绍目前心脏交感神经功能评价的常用方法。

综述；交感神经系统；心脏功能试验

越来越多的研究发现，许多心脏疾病伴有心脏自主神经功能的改变，心脏神经功能也影响着高血压、心力衰竭、心肌缺血、心律失常等心血管疾病的发生、发展及预后[1,2]。因此进行心脏神经功能检测，对早期评估、诊断相关心血管疾病都有非常重要的意义。心脏是神经分布较为密集的器官，受交感和副交感双重神经支配，两者既相互拮抗又相互协调，共同调节维持心脏正常功能状态。交感神经过度激活可以触发恶性心律失常，而副交感神经调控会产生一种保护作用，相对而言，交感神经的功能状态对于心脏功能影响更为显著[3]。心脏交感神经的功能，一定程度上可以反映出心脏的生理功能状态，因而交感神经功能评价对于临床应用具有重要的参考价值。本文对目前常用的心脏交感神经功能评价方法进行综述。

1 心脏交感神经的分布及其生理功能

心脏由丰富的自主神经支配，包括交感神经和副交感神经，心脏交感神经在心内和心外均有分布。心外的交感神经包括节前纤维、颈上神经节、颈中神经节、星状神经节和胸神经节等神经元及其发出支配心脏的节后纤维。心内交感神经是指心外脂肪垫和心壁内的神经节丛及相关神经末梢。心内交感神经沿着出入心脏的大血管根部走行至神经节丛，经过心房，跨过房室沟后由基底到心尖方向分布在心室肌表面心外膜层，随后伴行冠状动脉穿过心室壁并支配心内膜。其中右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室前壁，尤以右心房特别是窦房结为主,左侧交感神经主要支配心脏左侧和心室后壁。交感神经从心房到心室、从心底到心尖密度呈梯度改变，心房的交感神经支配最密集，心室也有一定的交感神经支配[3-5]。

心脏交感神经可通过释放神经递质作用于心肌细胞，改变心肌细胞膜离子通道的通透性发挥正性肌力、正性频率及正性传导的作用[3]。心脏交感神经分布不均匀，其支配功能也不对称[6]，刺激左侧星状神经节或切除右侧星状神经节，使心肌收缩增强、血压升高、QT间期延长、T波振幅增加，室性心律失常的阈值降低；刺激右侧星状神经节或切除左侧

星状神经节，可以发挥其增加窦性心率的作用，T波反向振幅增大，但无明显QT间期变化，使得室性心律失常的阈值降低。心脏的交感神经支配也并非完全不对称,Brandys等[7]研究发现，刺激右侧交感神经,79%的实验犬同时出现心室收缩加强、心率加快；刺激左侧交感神经，62%的实验犬表现为心室收缩加强,但无心率加快现象发生。而在房室结传导阻滞后,刺激两侧交感神经都能够诱导室性心动过速（室速）、心室颤动的发生[8]。

2 心脏交感神经功能的检测方法

2.1 心率变异性

心率变异性（HRV）是指心脏正常搏动过程中连续R-R间期之间的微小差异。交感神经兴奋增加心率、降低心率变异性，副交感神经兴奋降低心率、增加心率变异性，因此HRV能够评价窦房结水平的自主神经调控功能，从而反映心脏自主神经整体平衡状态[9]。HRV分析包括时域分析、频域分析和非线性分析。目前常用的是时域分析和频域分析。时域分析是用统计学及几何学方法对窦性心律R-R间期的变异性进行测定分析。其常用指标中均值标准差（SDANN）、均值标准差指数（SDNNI）能够反映交感神经张力大小，值越小，表明交感神经的张力越大，总体标准差（SDNN）则反映交感神经和副交感神经之间的平衡性；频域分析法是对由窦性心律的R-R间期时间序列信号所形成的频谱曲线进行分析。其中低频功率（LF）主要反映交感神经张力，其值升高说明交感神经活性增强，也有认为是交感神经和副交感神经的共同作用，但交感神经起主导作用；低频高频功率比值（LF/HF）主要反映交感神经和副交感神经的平衡状态，极低频功率（VLF）的意义尚不清楚。

时域分析法能够显示交感、副交感神经总体平衡情况，但不能区分两者张力的大小；频域分析法将心率变异信号作为随机信号处理而忽略了时间上的关联性。同时，心率变异性在临床上不易获得平稳检测数据，因而在评估心脏神经功能方面仍有不足[10]。但是，HRV作为目前临床上最常用、相对简便的心脏自主神经功能的检测方法，在评估心脏神经功能及辅助心血管疾病的诊断治疗中仍具有一定的实用价值[11]。

2.2 心脏交感神经成像

心脏交感神经末梢释放去甲肾上腺素、神经肽Y、三磷酸腺苷等神经递质。作为神经递质的类似物，123I-间碘苄胍（123I-MIBG）和11C标记间羟基麻黄素（11C-HED）等在神经内的代谢过程等同于去甲肾上腺素，因而可用单光子发射计算机断层成像术（SPECT） 在体内进行放射性示踪剂扫描，使心脏交感神经的分布情况得以显示，进而定量评估心脏交感神经的功能状态。

Ieda等[12]运用心脏交感神经成像技术发现造模6个月后糖尿病组大鼠左心室近心底部和近心尖部11C-HED的滞留量较非糖尿病组大鼠分别下降9%和33%，表明糖尿病可对心脏交感神经产生损伤。Wong等[13]通过11C-HED检测心脏神经密度和完整性，发现特发性帕金森患者心脏存在广泛的失神经支配，并且在近心尖部左心室壁最严重；国内学者采用123I-MIBG心肌显像方法评估帕金森病、多系统萎缩及特发性震颤患者的心脏交感神经功能，结果显示帕金森病、多系统萎缩患者均可发生心脏交感神经功能损害，且帕金森病患者交感神经功能损害更显著，而特发性震颤患者心脏交感神经功能无明显改变[14]。国外学者在一项前瞻性研究中通过123I-MIBG成像发现与不伴心力衰竭的糖尿病患者相比，伴有心力衰竭的糖尿病患者具有更高心脏交感神经支配功能恶化风险，并且心脏/纵膈比值（心肌每个像素的平均计数除以纵隔每个像素的平均计数）是糖尿病患者心血管事件的独立危险因素[15]。

此外，国外相关学者利用双光子激发荧光显微镜，结合计算机辅助三维跟踪算法，对表达增强型绿色荧光蛋白肾上腺素能神经元的成年转基因小鼠的离体心脏交感神经系统进行成像，从而研究心脏交感神经的分布及功能[16]。

交感神经分布成像具有变异性，非心肌疾病及相关心血管活性药物可能影响心肌对放射物的摄取和清除，目前缺少明确的实验室诊断标准；此外交感神经成像费用较高，这也可能限制临床推广。转基因荧光蛋白三维成像技术目前仅可用于动物实验，不能直接应用于临床检测。心脏交感神经成像技术直观、准确，能较好的反映心脏交感神经系统的分布状态，目前已应用于动物实验及相关研究，随着技术的发展，交感神经成像技术将在临床上发挥更大作用。

2.3 免疫组织化学神经纤维染色法

酪氨酸羟化酶（TH）分布在肾上腺素能神经轴突的胞质中,它是去甲肾上腺素合成的限速酶，参与去甲肾上腺素代谢的全部限速环节，且具有高度的特异性，其阳性表达可代表交感神经在心脏中的分布，因此可以利用免疫组织化学染色技术的方法，用特异标记的抗体染色TH，评估心脏交感神经分布情况[17]。

吴晓羽等[18]通过染色特发性流出道室速动物模型的左右心室流出道心肌组织交感神经,结果显示实验组左、右流出道心室肌组织交感神经分布比对照组密度明显增高，且交感神经纤维成束状或聚集成网丛状分布,主要集中于血管旁以及心肌束间的结缔组织中，以右心室流出道最明显,并从组织学上证实了交感神经功能异常与室速有关。Xuan等[19]通过免疫组织化学神经纤维染色测定大鼠心肌TH阳性神经纤维的分布及数量，结果表明糖尿病可引起心脏失神经支配，且存在交感神经过度支配现象，这可能与糖尿病大鼠室性心律失常的诱导增加有关。薛梅[20]通过检测心肌TH阳性神经纤维分布及密度、实时定量逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测心肌中TH信使核糖核酸（mRNA）评估大鼠的交感神经功能状态。结果显示糖尿病组大鼠心脏左心室心底端、心尖端TH阳性神经纤维的密度和相应的TH mRNA水平均分别比对照组显著降低（P＜0.01)，且在糖尿病组大鼠心脏左心室心底端和心尖端TH阳性神经纤维的密度与相应的TH mRNA之间存在显著差异性（P＜0.01)。

免疫组织化学神经纤维染色方法可以直观、准确测定交感神经分布状态，但是目前只能运用于动物实验、临床标本及临床死亡患者，不能运用于普通临床患者，因此在临床应用方面仍具有一定的局限性[21]。

2.4 心脏局部血浆去甲肾上腺素含量测定

去甲肾上腺素由突出末梢释放后，除与突触后膜受体结合、被突触前膜重新摄取外，还有一部分自突触间隙溢出进入血液，并在肝、肾等处灭活。由于去甲肾上腺素在血液中灭活速率相对恒定，其浓度在血液中呈动态平衡，其在血液中的浓度变化主要依赖于交感神经释放的速度，即随交感神经系统活性增强而上升，活性减弱而下降。因此可根据心脏局部组织血浆去甲肾上腺素的浓度变化间接判断心脏交感神经的活性[1]。

Brunner-La Rocca等[22]通过研究检测116例充血性心力衰竭患者的去甲肾上腺素溢出率，发现高水平的去甲肾上腺素，尤其是伴有去甲肾上腺素溢出率增高，即心脏交感神经活性增高，是猝死的危险因素，特别是在心脏交感神经完整支配的情况下。同时去甲肾上腺素水平降低是心力衰竭恶化致死的预测因素，心肌疾病和心功能恶化与心脏中的交感神经功能减弱密切相关，特别是心脏去甲肾上腺素溢出率增高表明交感神经功能缺陷相关疾病的病情进展。Fukumoto等[23]运用离体技术对大鼠离体心脏进行再灌注处理,缺血前分别进行不同剂量的坎地沙坦（选择性血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂）或阿曲生坦（即ABT-627，选择性内皮素A型受体拮抗剂）灌注。通过高效液相色谱法测定心脏流出液中去甲肾上腺素的浓度，评估心脏交感神经活性的变化情况。结果表明血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂和内皮素A型受体拮抗剂具有抑制去甲肾上腺素释放的能力，但血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂不能长期抑制去甲肾上腺素的释放。因此内皮素A型受体拮抗剂可能比血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂在缺血性心脏病的临床治疗获益更大。

去甲肾上腺素的溢出率检测法对相关技术要求较高，且无统一标准，注射体内的氚标记的去甲肾上腺素可能抑制自身交感神经的活性，并且容易受生理状态等多种因素影响；去甲肾上腺素高效液相色谱测定法，操作相对简便，结果直观，但乙酰胆碱可能通过突触前受体影响去甲肾上腺素的释放，并且也容易受到情绪等生理因素的影响，只能粗略反映交感神经的活性，因而在临床运用时，仍需用另外的辅助检测方法进行验证[24]。

2.5 QT间期及复极离散度

QT间期是指从Q波起点到T波终点的时程，复极离散度（QTd）为同步记录的12导联体表心电图中最长QT间期与最短QT间期的差值。研究表明心脏交感神经控制离子通道的功能及表达，其中去甲肾上腺素可以激活心内信号传导的离子电流通道，包括钠内向电流、延迟整流钾电流（IKs）、氯离子电流和起搏电流等，其整体效应是心室动作电位时程（APD）及有效不应期缩短[25]。

Liu等[26]发现心脏交感神经过度增生的动物模型中L型钙离子通道密度增加，动作电位延长，QT间期延长，复极离散度增加。Baumert等[27]发现高血压患者心脏去甲肾上腺素溢出和QT变异性之间存在相关性，QT间期变异性因此可能部分反映心脏交感神经激活。基线水平时，APD在心外膜最短，心肌内最长，正常心室交感激动过程中，心肌细胞APD的速度快于心外膜及心内膜细胞，使跨壁复极离散度（TDR）减小。研究显示刺激交感神经，可使IKs通道激活更快，激活数量更多，进而增加IKs电流幅度，激活和启动复极储备功能，导致TDR增大[28]。Jiang等[29]通过建立心肌梗死兔及假手术组兔模型，术后8周在心肌梗死组梗死灶周围区及假手术组的对应区域检查基线水平和交感神经刺激下的跨壁复极离散度，用抗生长相关蛋白43（GAP43）和抗TH抗体免疫组化染色法测定交感神经分布，结果显示在基线水平和交感神经刺激下，心肌梗死组梗死周围区显著大于假手术组对应区域的TDR；在心肌梗死组，GAP43和TH阳性染色神经纤维密度与TDR及校正TDR显著正相关（P＜0.05），从而表明交感神经刺激可以增加心肌缺血状态下跨壁心室复极离散度。周惠云等[30]在研究心肌梗死兔模型中发现，心肌梗死后心脏交感神经组QTd明显高于去心脏交感神经组，表明心脏交感神经功能改变对QTd变化有直接的重要影响。

QT间期及复极离散度体表检测操作简单，但信号采集过程中易受干扰，只能间接反应交感神经的相关活性，同神经递质检测一样，仍需用其他辅助检测方法进行验证。跨壁心室复极离散度属于有创性操作，目前只运用于动物实验。

此外，还有显微神经照相术测量骨骼肌交感神经分布、交感神经皮肤反应测定、血压变异性、动脉压力反射敏感性和心率震荡、Ewing’s试验等评估交感神经的方法。但是交感神经皮肤反应测定、血压变异性、动脉压力反射敏感性主要反映全身的交感神经功能状态，并非单一反映心脏交感活性；心率震荡、Ewing’s试验主要评价自主神经调节心脏功能的整体作用，但在一定程度上仍可以作为心脏交感神经功能评价的辅助测量方法。国外相关研究人员通过将神经束电极植入成年美利奴母羊心胸交感神经束，直接测定心脏交感神经冲动产生的频率和振幅来测定评价其功能状态[31]，但其作为有创性方法，不适宜于临床常规应用。

综上所述，心脏交感神经功能的评价方法众多，目前主要有心率变异性、交感神经成像、免疫组织化学神经纤维染色、局部血浆去甲肾上腺素含量测定、QT间期及相关离散度检测等方法，但都有相对的局限性。随着相关分析技术和测量方法的改善和发展，以及对心脏交感神经功能认识的深入，心脏交感神经检测将成为临床的重要检测指标，在高血压、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心脏病等相关疾病的诊疗干预、评估预后等众多环节发挥重要作用。

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2016-10-31）

（编辑：曹洪红）

.430070 湖北省武汉市，中国人民解放军武汉总医院 心血管内科

宋麒麟 硕士研究生 主要从事心血管疾病临床研究 Email:604857106@qq.com 通讯作者：蒋桔泉 Email:2258290767@qq.com

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1000-3614（2017）08-0823-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 08.023