待孕育高血压患者血压管理及降压药物选择

杨宁综述，李玉明审校

待孕育高血压患者血压管理及降压药物选择

杨宁综述，李玉明审校

越来越多的育龄人群罹患高血压。女性待孕阶段的血压管理策略与妊娠期一样，要兼顾母胎安全，尽可能的将血压控制在合理范围内，同时要权衡降压药物对胎儿的潜在风险。甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平可用于女性待孕阶段。待育男性高血压患者服用降压药物时，要考虑到降压药物对男性性功能和精子质量等潜在的不利影响。药物是否会影响生殖功能和胎儿的发育，与个体差异、药物的使用时间、使用的剂量等多种因素有关。临床医生应针对患者的具体情况实施个体化治疗。对于处于待孕育阶段的高血压患者，积极的改善生活方式、增加体育运动、控制饮食和体重、戒烟等尤为重要。

孕前保健；高血压

随着生活水平的提高、生活节奏的加快，高血压有年轻化的趋势，越来越多的育龄人群罹患高血压。近年来，因生育政策的调整，我国越来越多的高龄人群加入生育二胎行列。研究表明，约有1%的孕妇在妊娠之前即患有高血压[1]。高血压患者在待孕育这一特殊时期，如何评估和管理血压，是需要深入探讨的问题。既要考虑到降压本身，也要兼顾降压药物对于生殖能力和胎儿发育的影响。

1 女性高血压患者血压管理及降压药物选择

女性高血压患者的评估和监测:女性高血压患者待孕阶段需要进行全面的、综合的评估。包括年龄、血压水平、靶器官损害、合并其他疾病等情况。排除因内分泌、肾脏等问题引起的继发性高血压。如血压水平过高或药物难以控制，或者是出现了严重的心、脑、肾脏等靶器官的损伤，应综合评估其妊娠的风险。对于妊娠风险过高的患者，建议暂缓妊娠。慢性高血压患者是发生子痫前期的既定高危人群[2]。在待孕阶段及妊娠期，应动态监测血压、尿蛋白，必要时进行24 h尿蛋白的监测。

生活方式干预:在待孕阶段，无论是否采用降压药物控制血压，均需进行生活方式的干预。非药物措施（限盐、富钾膳食、定期的有氧运动、情绪放松）是妊娠合并高血压最安全和有效的治疗方法[3]。待孕女性应进行定期的有氧运动，增加蔬菜、水果的摄取和低脂饮食，减重并维持体重指数（BMI）＜25 kg/m2。在待孕阶段和整个孕期，均需控制盐的摄入。中国高血压防治指南建议盐摄入量＜6 g/d[3]。2013年欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学学会（ESC）高血压指南建议每天盐摄入量约为5～6 g[4]。这与世界卫生组织（WHO）的建议是一致的。考虑到长期形成的食盐摄入习惯很难改变，女性高血压患者在待孕期间，可考虑食用低钠代用盐，在尽可能不改变口感的前提下减少氯化钠摄入。

待孕女性高血压患者的血压管理策略:待孕阶段的血压管理策略与妊娠期一致[5]。要兼顾母胎安全，尽可能的将血压控制在合理范围内，同时要权衡降压药物对胎儿的潜在风险。轻度高血压患者，尤其是年轻女性，建议采用膳食和运动方式来控制血压。如收缩压（SBP）＞150～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压（DBP）＞100～110 mmHg，即应开始降压药物治疗[4，5]。

建议提前6个月将降压药物换成对胎儿影响小的类型。应使用与孕期一致的药物将血压降到达标值。这一方面便于高血压患者在妊娠之后可以序贯性给药，便于孕期血压的控制；另一方面，也避免在未能检测出妊娠的早孕阶段，应用具有致畸及其他不利作用的降压药物。如经积极的生活方式干预和药物治疗后，仍不能使血压降至150/100 mmHg以下，或轻度高血压伴有蛋白尿者，应暂缓妊娠[6]。

待孕女性高血压患者的降压药物选择:鉴于药物对妊娠潜在风险，孕期使用降压药物往往容易引起不同的争论。从20 世纪70 年代至今一直缺乏有针对性的大型随机对照临床研究，缺乏足够的循证医学证据。2015中国妊娠高血压指南推荐可用于妊娠期的口服降压药物有拉贝洛尔、硝苯地平，静脉用药包括拉贝洛尔、酚妥拉明[7]。

甲基多巴：甲基多巴是首选的一线药物。在长期、广泛的临床实践中，鲜有甲基多巴引起母婴不良结局的报道[8，9]。各国指南中均推荐甲基多巴作为妊娠期伴有高血压首选治疗药物[1，10]。甲基多巴在肝内产生代谢产物α-甲基去甲肾上腺素，可阻断中枢α受体，从而抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出，与此同时，周围血管阻力及血浆肾素活性也降低，血压因而下降。甲基多巴最常见的不良反应是体位性低血压、水钠潴留所致的下肢水肿。甲基多巴能通过胎盘，动物实验未见对妊娠有不良作用。

拉贝洛尔：拉贝洛尔是治疗妊娠期高血压的一线药物。拉贝洛尔为α及β肾上腺素能受体阻滞剂，可选择性阻滞α1 受体，对β受体的作用无选择性。其降压效果主要是通过阻断α1 受体引起外周血管扩张阻力下降所致，还可能与兴奋外周血管平滑肌β2受体从而舒张血管有关。拉贝洛尔阻断α受体和β受体的相对强度，口服时为1：3，静脉注射时为1：7。孕期总体终端消除半衰期为（1.70±0.27）h，短于报道的非孕期半衰期（6～8 h）[10]。因此，按照常规12 h给药不能维持有效的血药浓度，给药间隔应为6～8 h。拉贝洛尔降压强度与剂量相关，用量应强调个体化[10]。拉贝洛尔在降压同时不降低子宫胎盘及胎儿血流[11]。与单纯β受体阻滞剂不同，拉贝洛尔能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心输出量或每搏心输出量。需注意体位性低血压。拉贝洛尔约95%经肝脏代谢，合并肝病孕妇慎用。另外，它具有轻度的支气管平滑肌收缩作用，禁用于支气管哮喘患者。

硝苯地平：硝苯地平在一些指南中被推荐为治疗轻、中度妊娠期高血压的一线药物（甲基多巴）替代药和二线药物[1，4]。也被作为急性严重的妊娠期高血压的二线和三线药物。硝苯地平有长效剂型（缓释）、短效剂型（立即释放），短效硝苯地平有引起孕妇低血压发作和胎儿宫内窘迫的报道[12，13]。即便是在紧急情况下，也要避免孕妇使用舌下含服硝苯地平来降低血压[12]。长效的硝苯地平（缓释）被一些指南作为二线药物推荐用于轻、中度妊娠期高血压[14]。

利尿剂：氢氯噻嗪、阿米洛利、氯噻酮等利尿剂，因减少血容量，有增加高凝状态的潜在风险，不建议常规用于妊娠女性[15]。健康妊娠的状态下，机体的血容量是增加的。然而，伴有高血压的孕妇血容量却无增加，甚至较孕前减少[1]。使用利尿剂会使得这一部分孕妇的血容量进一步减少。在众多指南，尤其是2013年ESH/ESC高血压管理指南中，利尿剂被视为孕期相对禁忌或可能对母婴结局有害的药物[4，14]。英国国家卫生与临床优化研究所妊娠期高血压指南建议利尿剂，尤其是氯噻嗪，不能用于妊娠期高血压患者，因其会增加先天性畸形和新生儿并发症如血小板减少、血糖过低、电解质紊乱等[1]。与上述不同，美国国家心肺血液研究所推荐利尿剂与β受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）一起作为替代甲基多巴和拉贝洛尔的二线药物[16]。总体而言，国际上总的趋势还是不建议孕期使用利尿剂。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）因有明确的致畸风险禁用于孕期，尤其禁用于孕中期和孕晚期[4]。ACEI 和 ARB会导致流产、死胎、胎儿肾衰竭、先天性畸形等不良事件[17]。这与其引起胎儿低血压、降低胎儿肾脏血流量有关；也与其抑制胎儿肾素-血管紧张素系统，进而损害胎儿泌尿系发育有关。2013年ESH/ESC高血压管理指南指出，直接的肾素抑制剂对妊娠女性具有与ACEI、 ARB-样的危害[4]。

对于急性、重度妊娠高血压药物选择，大多数指南均推荐静脉用拉贝洛尔作为一线用药[4，14]。研究表明，急性、重度妊娠高血压患者应用静脉拉贝洛尔和肼苯哒嗪后，未发现子宫动脉血流的变化[18]。加拿大妇产科学会推荐口服硝苯地平、静脉用肼苯哒嗪、静脉用拉贝洛尔作为治疗严重妊娠高血压的药物[19]。考虑到肼苯哒嗪会引起孕妇突然的低血压，进而造成胎儿宫内窘迫，一些指南把静脉用肼苯哒嗪作为妊娠高血压的禁忌药物[14，20]。欧洲心脏学会妊娠期心血管疾病管理指南推荐静脉用拉贝洛尔或口服甲基多巴及口服长效硝苯地平作为严重妊娠高血压的一线用药，静脉用肼苯哒嗪不再作为用药选择。2013ESH/ESC指南推荐在急诊情况下静脉给予拉贝洛尔或硝普钠[4]。总体看来，目前的趋势是以拉贝洛尔取代肼苯哒嗪作为重度妊娠高血压的推荐药物[21]。

2 降压药物对男性生殖功能的影响

待育男性高血压患者服用降压药物时，要考虑到降压药物对男性性功能和精子质量等潜在的不利影响。男性性功能与神经、血管、激素和心理因素等多种因素有关。机体氧化应激水平升高，可导致内皮功能不良和一氧化氮（NO）生物利用度下降，这是形成勃起功能障碍（ED）的关键性环节。高血压患者是ED的易患人群，长期的高血压会导致内皮细胞损伤和动脉、小动脉功能减低，阴茎海绵体的血窦不能正常的扩张[22]。已有的研究显示，利尿剂和多数β受体阻滞剂对男性性功能和精子质量具有潜在的不利影响。而CCB和ACEI/ARB对男性性功能的影响可能相对较小。

利尿剂和β受体阻滞剂有引发ED的风险。醛固酮受体拮抗剂会导致严重的器官不良反应，在男性会引起ED、乳房发育、乳腺痛。研究发现服用依普利酮患者ED的发生率为3%[23]。螺内酯具有抗雄激素活性的作用，通过抑制C17羟基化、减少睾酮生成；促进睾酮转换为雌激素；减少二氢睾酮与雄激素受体的结合，会引起性欲和勃起功能的降低。ED是高血压患者服用噻嗪类利尿剂的一个公认的不良反应[24]。利尿剂引起ED的机制目前尚不明确，推测可能与其直接或通过儿茶酚胺作用于阴茎血管平滑肌有关。在一项纳入1 007例男性高血压患者的研究中，给予不同类别的β受体阻滞剂，发生ED的几率分别为阿替洛尔28.8%、比索洛尔26.3%、卡维地洛17.3%、奈比洛尔19.0%、美托洛尔3.4%[25]。这项研究中奈比洛尔的结果与其它研究不一致，通常认为奈比洛尔可以促进NO的释放，具有较低的ED发生概率[26，27]。一项双盲、随机对照研究比较了冠状动脉旁路移植术患者服用美托洛尔（50 mg/d）和奈必洛尔（5 mg/d）对男性性功能的影响，给药持续14周，结果发现美托洛尔使勃起功能指数明显下降，而奈必洛尔对男性性功能则无不利影响。β受体阻滞剂，尤其是非选择性的β受体阻滞剂，引起ED的机制与它们直接作用于阴茎血管平滑肌细胞，引起血管收缩、减少阴茎海绵体的血流灌注有关。另有研究显示，美托洛尔、阿替洛尔以及普萘洛尔等β受体阻滞剂可以降低睾酮水平，从而导致ED。β受体阻滞剂的这些效应是可逆的。

评估CCB和ACEI/ARB对男性性功能影响的资料很有限。研究发现，氨氯地平、依那普利、氯沙坦可改善性功能[28-30]。但结果不完全一致。一项多中心、双盲对照研究纳入了431例患有轻中度高血压的男性，平均年龄55.3岁。这些患者被随机给予氨氯地平（5～10 mg/d）或依那普利（10～40 mg/d），随访1年后发现，这两种药物均可改善性功能，两者之间差异无统计学意义[30]。另一项研究纳入1 000例无ED的男性，随访5年，结果发现CCB发生ED的相对危险度（RR）为1.6 （95% CI：1.0～2.4）；ARB的RR为2.2 （95% CI：1.0～4.7）；非选择性β受体阻滞剂RR为1.7 （95% CI：0.9～3.2）；利尿剂RR为1.3 （95% CI：0.7～2.4），而ACEI、选择性β受体阻滞剂均不会增加ED风险[28]。ACEI对于ED的改善作用与其增加组织灌注有关。从短期来看，ACEI可通过释放NO、舒张血管来改善阴茎海绵体灌注；从长期效应来说，ACEI/ARB可以通过阻断血管紧张素Ⅱ来发挥作用，血管紧张素Ⅱ可以促进阴茎血管胶原组织增殖、使血管腔变窄。

部分降压药物对精子和受精有潜在风险[31]。在体外培养实验中，螺内酯、普纳洛尔可引起人精子活动度和浓度下降。动物实验发现，β受体阻滞剂可能具有毒杀精子的作用，对性腺的发育也有影响。普纳洛尔可以使大鼠的附睾、前列腺和精囊重量变小，睾酮水平降低，还会引起精母细胞和精子细胞数量减少，精子密度和活动度降低。目前未发现服用CCB对人受精率和生育力有影响。人类睾丸特异性ACE对受精至关重要，但ACEI对精子的作用还不能最终明确。

药物是否会影响生殖功能和胎儿的发育，与个体差异、药物的使用时间、使用的剂量等多种因素有关。临床医生应针对患者的具体情况实施个体化治疗。对于待孕育阶段的高血压患者，积极的改善生活方式、增加体育运动、控制饮食和体重、戒烟等尤为重要。

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2016-12-08)

（编辑：宁田海）

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杨宁 博士 副主任医师 主要从事高血压冠心病临床研究 Email:yangningzxdp@sina.com 通讯作者：李玉明 Email:cardiolab@live.com

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1000-3614（2017）08-0820-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.022