糖尿病视网膜病变中白细胞介素-18作用信号通路的研究进展

杨晓春综述，梅妍审校

[云南省第一人民医院（昆明理工大学附属医院/云南省眼底病研究中心）眼科，昆明云南650032]

综述

糖尿病视网膜病变中白细胞介素-18作用信号通路的研究进展

杨晓春综述，梅妍审校

[云南省第一人民医院（昆明理工大学附属医院/云南省眼底病研究中心）眼科，昆明云南650032]

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的主要微血管病变，也是目前世界上致盲的主要眼病之一。其发病机制复杂，炎症、酶的代谢、细胞因子、离子通道及氧化应激等相关因素的变化均参与DR的病理过程。白细胞介素-18（IL-18）作为人体内一种重要的细胞因子，与机体的许多病变关系密切。目前研究证实，IL-18在糖尿病大血管病变和微血管病变中扮演了重要角色。此外IL-18通过多种方式参与DR的发病机制。笔者现就IL-18的在DR病理生理机制中的信号通路的研究进展作一综述。

白细胞介素-18；糖尿病视网膜病变；信号通路

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常发生的微血管并发症，是目前世界上高发的致盲性眼病[1]。1型糖尿病的患者最终都会患上DR，而病程超过20年的2型糖尿病患病患者有77%都会出现不同程度的DR[2]。还有流行病学调查显示，50～60岁的糖尿病患者，约3.0%可能因DR而致盲，而60～70岁中DR的致盲率为3.3%，70～80岁中则为3.7%[3]。DR的发病机制目前还未完全阐明，临床上的治疗通常采用眼底激光光凝、药物注射以及手术等方式[4]。然而，这些治疗方法最终效果都有限。因此，深入探寻DR的发病机制及早期诊断与治疗的方法仍是当今医学领域的一个热门话题。

白细胞介素18（Interleukin-18，IL-18）是目前已知的生物学活性最强、作用最持久的细胞因子之一。多项研究表明，IL-18在DR的病理生理进程中发挥了重要作用。IL-18在DR中的作用具有两面性。一方面IL-18参与DR的病理过程。研究显示，IL-18刺激体内Thl（helper T cell 1）细胞的增殖，并促进Th1细胞分泌白细胞介素12（Interleukin-12，IL-12）、C干扰素和单核巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子，同时IL-18对抑制Th2（helper T cell 2）细胞相关因子的表达具有抑制作用，最终引起Th1/Th2有关的细胞因子比例失衡，以及胰岛β细胞凋亡，从而参与糖尿病黄斑水肿（diabetes mellitus edema，DME）的发生、发展；IL-18通过多种机制参与糖尿病大血管和微血管病变的发生，从而参与DR的病理生理过程[5-6]；IL-18促进神经组织血管内皮细胞的凋亡，增加血管渗漏[7]；IL-18通过与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的相互作用促进增殖性DR的发生[8]。而另外有研究表明，IL-18在DR中具有积极的作用：笔者前期在糖尿病大鼠的研究中发现，随着DR病程的加重，IL-18表达量下降[9]；IL-18对DR病变过程中缺血所导致的视网膜新生血管具有抑制[10]。因此，IL-18对DR病理生理过程的影响复杂。现在对IL-18参与DR病理机制的信号传导通路进行综述。

1 丝裂活化蛋白激酶（m i t ogen-act i vat ed prot ei n ki nase，M APK）途径

MAPK信号通路是DR发生、发展的共同通路。目前发现MAPK信号转导通路包括4条：c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK，又称SAPK1）、p38促分裂素原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）（又称SAPK 2）、细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulated kinase，ERK1/2）（又称p42/44MAPK）和细胞外信号调节激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）。YANG Y等[11]通过体外研究发现，外源性的IL-18可减轻PD98059[一种丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK)抑制剂]对ERK1/2和SB 203580（一种p38MAPK抑制剂）对p38MAPK的抑制，同时诱导p38MAPK快速磷酸化从而激活下游的信号通路。ALBONI S等[12]观察小鼠海马神经元细胞，发现IL-18是通过激活p38和ERK1/2MAPK途径激活MAPK通路。而研究表明，MAPK影响DR病变过程中多种细胞因子的分泌，促进血管内皮细胞增殖并增加血管通透性，促使细胞凋亡[13]。

2 磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphat i dyl i nosi t ol 3 /ki nese prot ei n ki nase B，PI 3 K/PKB）信号通路

PI3K是与机体细胞的生长、增殖、调节和分化密切相关的信号转导通路，广泛表达于机体多种细胞中。人体内许多生长因子都依赖PI3K信号转导通路而发挥作用生物学作用。PKB又称丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinases，AKT），是PI3K信号传导途径中一个重要的下游靶激酶，PI3K的激活产物PIP2、PIP3与AKT的C端结合，使AKT从细胞质转位到细胞膜，并发生构象的改变，导致Ser473（473位丝氨酸，serine 473）和Thr308（308位磷酸化蛋白激酶B，phosphorylated threonine kinases 308）2个位点磷酸化而激活介导下游的细胞生物学作用。另外，AKT的激活还需要磷脂酞肌醇依赖的蛋白激酶（phosphatidylinositol dependent protein kinase，PDK）的参与。活化的AKT，进一步激活其下游的因子，如比bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2，B cell lymphoma/lewkmia-2）家族、EGF（表皮细胞生长因子，epidermal growth factor）、糖原合成酶3和S6蛋白激酶等，对细胞周期、细胞凋亡等产生调节作用。ZHOU J等[14]通过对大鼠皮层神经元使用IL-18前体处理，并观察其下游信号通路的变化，认为IL-18通过增强PI3K和磷酸化AKT的表达，激活了PI3K/AKT通路，从而激活其下游的NF-κB（κ基因结合核因，nuclear factor-κ-gene binding）、cAMP（环腺苷酸，cyclic adenosine monophosphate）反应元件结合蛋白以及GSK-3β（糖原合成酶激酶-3β，glycogen synthase kinase-3β）。LI K等[15]在乳腺癌细胞中的研究也证明IL-18是直接激活PI3K/AKT通路从而引起下游的反应。研究表明，PI3K/AKT也可通过调节细胞凋亡，促进DR的新生血管形成。

3 过氧化酶

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators activated receptors，PPARs）主要在人体中扮演调节脂肪代谢酶转录的作用。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要存在于脂肪酸代谢水平高的组织，它主要调节机体的能量代谢、生长发育以及细胞的生长、分化与凋亡等。PPAR-γ可启动或参与多种复杂的信号通路，从而在炎症、胰岛抵抗和糖代谢调节等方面发挥重要作用。孙立亭等[16]研究发生胰岛素抵抗的大鼠，结果表明，PPARγ的激动剂吡格列酮能够抑制OLETF大鼠血清IL-18的表达。DIAA R等[17]在肾脏的研究也显示吡格列酮抑制缺血/再灌注损伤大鼠组织IL-18的表达。PPARγ可竞争性的抑制炎症相关的信号通路的激活，缓解胰岛素抵抗，改善DR的缺血/再灌注损伤。

4 硫氧还蛋白互作蛋白/N LR P3 炎症小体（t hi oredoxi n-i nt eract i ngprot ei n/N LR P3 ，TXN I P/N LR P3 ）通路

TXNIP是一种硫氧还蛋白相关的结合蛋白，可以限制硫氧还蛋白系统的激活，促进氧化应激反应的启动，抑制下游细胞的增殖，并具有诱导细胞凋亡的作用。TXNIP在胰岛炎症反应过程中扮演重要作用，该炎症会导致人体胰脏中胰岛素分泌细胞的死亡。NLRP3炎性小体在体液免疫反应中发挥重要的作用。有报道指出[18-19]，发生缺血/再灌注时，血管内皮细胞TXNIP和NLRP3间的相互作用增强，同时细胞表达IL-1β及IL-18均上调，共同促进炎症反应的发生，并加重机体组织的损伤，而缺血/再灌注被证实是DR重要的病理生理变化。CHEN W等[7]在糖尿病大鼠模型和高糖培养的人视网膜微血管内皮细胞上的研究发现，高血糖刺激大鼠视网膜和内皮细胞表达NLRP3，并上调IL-1β活性，促进IL-18分泌和Caspase-1表达，而NLRP3沉默后，上述因子的表达明显降低，这表明DR病变过程中TXNIP/NLRP3在IL-18发挥生物学作用时扮演了重要角色。

5 凋亡信号通路

ROTHE H等[20]研究发现，自身免疫性糖尿病小鼠模型体内IL-18的表达水平异常升高，使胰岛细胞相关的Th1细胞激活，从而介导胰岛炎症和糖尿病。IL-18与Th1细胞结合介导凋亡的作用与Fas-FasL凋亡配体系统有密切关系。研究表明[21]，IL-18选择性增强Fas介导的Th1细胞毒性作用，从而发挥介导细胞凋亡的生物学效应。此外，IL-18还可以通过Fas-FasL（自杀相关因子-自杀相关因子配体，factor associated suicide-factor associated suicide ligand）依赖的[21]和不依赖的[22]途径诱导NK细胞发挥细胞杀伤作用，从而参与胰腺的炎性免疫反应损伤。IL-18的促凋亡作用与NLRP3炎症体也有密切联系。NLRP3炎症体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白和Caspase-1（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1，cysteinyl aspartate specific proteinase-1）前体组成。持续的慢性高血糖，使机体产生大量活性氧类（reactive oxygen species，Ros），Ros直接或间接激活NLRP3炎症体，进而引起IL-1和IL-18的释放，最终导致胰岛β细胞死亡或功能损伤[23-24]。

6 其他

IL-18还通过其他多种途径影响DR的发生与发展，其中最重要的是其与VEGF的相互作用。SONG Z[8]通过对增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者玻璃体腔中的IL-18和VEGF的测定表明，PDR患者中IL-18与VEGF同时升高，其含量与PDR程度有关。认为IL-18可能与VEGF通过协同作用，促进视网膜新生血管的生成。另一方面，SHEN J等[10]通过对缺血性视网膜病变的小鼠注射外源性IL-18，发现VEGF诱导的新生血管渗漏减轻。这说明IL-18抑制VEGF的产生，从而提示IL-18在脉络膜视网膜疾病中可能发挥多种作用。

综上所述，DR的发生、发展是一个复杂的病理生理过程，IL-18可能激活MAPK、PI3K/AKT细胞信号传导通路，导致多种细胞因子的合成与释放，进而加速DR的发生、发展。PPARγ通路的激活伴随着IL-18的抑制，IL-18与TXNIP/NLRP3通路的作用则是相互，IL-18与VEGF则存在多种作用途径。说明IL-18在DR的信号通路中起重要作用，对IL-18的研究可能对阐明DR的病理生理机制具有重要意义。

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Study progress of signal pathways of Interleukin-18 in diabetic retinopathy

Xiao-chun Yang,Yan Mei
[Department of Ophthalmology,the First People's Hospital of Yunnan Province(the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology,Fundus Disease Research Center of Yunnan Province),Kunming,Yunnan 650032,China)

Diabetic retinopathy(DR),a major microvascular complication of eyes in diabetic patients,is one of the major causes of blindness.Pathogenesis of DR is complex,and the whole pathological process involves the changes of inflammation,enzymes,cytokines,ion channels,oxidative stress and other related factors.Interleukin-18 is a cytokine that participates in many pathological changes of human by large number of signal pathways.It has been reported that IL-18 influences the occurrence of macroangiopathy and microangiopathy by many ways,and is involved in the pathogenesis of DR.We overview the study progress of signal pathways of IL-18 in DR.

Interleukin-18;diabetic retinopathy;signal pathway

R774.13

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.08.012

1005-8982（2017）08-0055-04

2016-12-21

国家自然科学基金（No：81660166）；云南省应用基础研究计划项目（No：2013FZ174）；云南省卫生科技计划项目（No：2016NS240）

梅妍，E-mail：meiyan163.com