长期使用伏立康唑引发的骨膜炎和鳞状细胞癌

施丽红，罗 佳，李慧兰，朱苗苗，张赞玲

(中南大学湘雅医院药学部，湖南 长沙 410008)

长期使用伏立康唑引发的骨膜炎和鳞状细胞癌

施丽红，罗 佳，李慧兰，朱苗苗，张赞玲

(中南大学湘雅医院药学部，湖南 长沙 410008)

伏立康唑(voriconazole)是广谱的二代抗真菌药，广泛用于侵袭性真菌病的预防和治疗。长期使用伏立康唑可诱发骨膜炎(voriconazole-induced periostitis，VIP)和皮肤鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)，对患者造成严重不良影响，临床病例报道也越来越多。该文旨在对伏立康唑引起的VIP和SCC流行病学、临床表现的文献进行综述，对引发VIP和SCC的机制进行分析，以促进临床合理使用伏立康唑。

伏立康唑；长期治疗；不良反应；骨膜炎；鳞状细胞癌；机制

伏立康唑(voriconazole)属于第2代三唑类抗真菌药，自2002年美国FDA批准用于临床开始，因其良好的抗菌谱和生物利用度广泛用于侵袭性真菌病的治疗，尤其对曲菌及耐氟康唑念珠菌引起的侵袭性真菌病的治疗效果良好。随着实体器官移植患者和造血干细胞移植患者的增多，免疫抑制剂的使用导致很多患者处于免疫抑制状态，成为以曲菌为主要病原体的高危易感人群，伏立康唑则作为一线药物用于预防和治疗继发性的侵袭性真菌感染。伏立康唑常见的不良反应有肝功能异常、视觉异常(色视、幻视、视力模糊、视野狭窄等)、皮疹及光敏反应，其发生率分别为20%～23%、18%、17%、7%[1]，与药物浓度过高有关。近年来，关于伏立康唑长期使用导致的不良反应报道越来越多，尤其是骨膜炎(voriconazole-induced periostitis，VIP)和光致癌性改变引起的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。

1 伏立康唑引起的VIP

1.1VIP的流行病学2009年，美国首次报道5例肺移植患者因长期接受伏立康唑治疗发生了VIP[2]。有报道VIP主要发生在肺移植患者(45%)，其次为急性非淋巴细胞白血病患者(14%)、肝移植患者(8%)、急性淋巴细胞白血病患者(5%)[3]。VIP通常发生于伏立康唑治疗6个月以后。VIP患者的血浆氟离子浓度和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase ，ALP)水平均明显增高。一项大型的回顾性研究中[4]，195名使用伏立康唑治疗的患者中21人(15%)发生了骨痛，而且骨痛者的影像学表现符合骨膜炎的特点。研究者对所有患者的血氟浓度进行了测量分析，结果表明骨膜炎患者的血氟浓度为(12.78±0.96)μmol·L-1，远高于无骨膜炎发生患者的血氟浓度(3.61±1.29)μmol·L-1(P<0.01)。同时，骨膜炎发生者的血浆ALP水平也高于未发生者[(273±35.6)U·L-1vs(117±15.7)U·L-1，P=0.020]。Wermers等[5]将10名接受伏立康唑治疗和10名未接受伏立康唑治疗的移植患者进行随访，发现10名伏立康唑使用者的血氟浓度均有增高，且其中5名有骨膜炎发生的证据。

1.2VIP的临床表现VIP可表现为肌肉疼痛和影响多骨骼部位的弥漫性骨痛，以肋骨和尺骨最为常见。疼痛发生时伏立康唑的使用疗程从6周到8年不等，疼痛可以很严重，甚至需要使用麻醉性药品进行镇痛，严重影响患者生活质量[3]。VIP的X线平片显示为以骨膜增厚为主的多灶性骨膜炎，或以新骨形成为主的骨膜反应，亦有部分患者表现为骨膜、韧带的钙化，骨膜骨化、骨硬化和多骨骼部位的外生骨疣。同位素骨扫描则表现为受累骨骼的示踪剂吸收增多。生化检查显示VIP患者的ALP水平明显升高，成人可升高至111～1 000 U·L-1，而在1名3个月龄的婴儿患者中更高达2 416 U·L-1。通常停用伏立康唑2周至4个月后骨痛便可缓解，有些甚至只需2～5 d疼痛就能快速减轻，部分患者通过减小用药剂量也能得到缓解。

1.3VIP发生的机制目前认为氟过量引起的氟中毒是VIP发生的主要原因。伏立康唑分子结构中包含3个氟原子，占其分子质量的16.25%。根据每12 h 200 mg的维持剂量计算，则每天通过伏立康唑摄入的氟有65 mg，远大于氟的日推荐摄入剂量(3～4 mg)。正常情况下，健康成年人吸收进入体内的氟几乎有一半是以氟化羟磷灰石的形式结合到钙化组织，而另一部分则从尿液中排出，但是尿中排出量会因物理活动和环境因素的不同而异[6]。进入肾小管的氟离子有10%～90%被重吸收进入体循环，由于肾小管对氟的重吸收是pH依赖性的，且pH值越低越易被重吸收，所以凡是能够影响机体酸碱状态及尿液pH的药物、呼吸系统疾病、代谢性疾病、体育活动、高海拔等因素都能够影响尿氟的排泄和潴留。根据Adwan等[3]的统计，VIP在肺移植患者中的发生率最高，这很可能与肺移植患者机体酸碱状态紊乱而导致氟的排泄减少有关。相关的病例报道中，骨膜炎患者的血氟水平也是明显增高的，且停用伏立康唑后随着血氟浓度的下降，骨痛缓解，骨膜炎的影像学表现消失。氟化物可以刺激骨的形成，骨膜炎患者中也会出现新骨的生长。Wnt蛋白可通过自分泌与旁分泌的作用与位于细胞膜上的受体结合，激活经典和非经典的细胞内信号通路，调控成骨细胞的分化与成熟功能，而Wnt/β-catenin作为经典信号通路在此过程中发挥主要作用[7]。Wnt蛋白与成骨细胞表面的受体蛋白结合后激活转录因子β-catenin，增加下游调控成骨细胞分化和骨基质形成的基因表达[8]。Wnt/β-catenin通路能够促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，并抑制其向脂肪细胞和软骨细胞分化。Wnt/β-catenin通路还能促进成骨细胞合成和分泌胞外基质，增强β-catenin的活化，促进前成骨细胞提早分化并分泌骨基质。β-catenin也可以诱导间充质细胞对ALP的表达。氟化物则类似于Wnt激动剂，可激活Wnt/β-catenin信号通路，促进骨形成[9-10]。

值得注意的是，截至目前尚未发现含2个氟原子的氟康唑和泊沙康唑引起VIP的报道。体外研究发现，伏立康唑可以增加成骨细胞的增殖与成骨活性，上调参与成骨细胞分化相关基因的表达[11]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)能够增强成骨活性，在骨生长中发挥重要作用[12]。VEGF是一个由5个成员组成的亚家族，包括VEGF-A/B/C/D以及胎盘生长因子，其中VEGF-A对血管的发生和再生尤为重要。缺氧和坏死是骨损害及骨愈合失败的主要原因，而VEGF诱导的健康血管的生成可以为破损骨提供氧气和营养物质，促进骨的再生。PDGF由间充质祖细胞产生，是一种强有力的可诱导血管再生的促细胞分裂剂，通过诱导血管再生和周围血管的增生增强骨再生。Allen等[11]的研究证实，伏立康唑能够增加细胞因子VEGF和PDGF的表达，而氟康唑没有此作用，并提出伏立康唑对成骨细胞活性的影响可不依赖于血氟浓度，而是伏立康唑结构特异性的。

伏立康唑引发的骨膜炎是可逆的，停用药物或减小剂量症状即可缓解，国内尚没有相关的病例报道。我国关于氟中毒研究最多的是地氟病，但是伏立康唑有关的骨膜炎仍需引起广大医、药、护人员注意，对可疑患者可通过测量血氟浓度甚至骨扫描以辅助诊断，而临床药师则要加强对患者的用药宣教和药学监护，以便及时发现相关不良反应并采取有效的措施.

2 伏立康唑引起的皮肤鳞状细胞癌

2.1伏立康唑引起的SCC的流行病学皮肤癌是实体器官移植后最常见的一种恶性肿瘤，其中以SCC最为常见，发生率是普通人群的65倍，而且预后很差，疾病特异性的死亡较一般人群增加52倍[13]。长期的伏立康唑治疗可以引起皮肤SCC，且其引发的SCC更具有侵袭性。2007年，McCarthy等[14]首次报道了1名32岁的女性，因患有慢性肉芽肿性疾病长期接受伏立康唑治疗，之后患者发生严重的皮肤光毒性反应，最终该患者面部出现多灶性鳞状细胞癌。

伏立康唑引起的SCC患者的自然病程中，从使用伏立康唑治疗开始到诊断为SCC的平均时间为(39±18)月，而在器官移植患者中该时间更短(35月vs45月，P<0.05)[15]。78.9%(15/19)的患者在伏立康唑治疗的第1年内表现为急性光毒性反应(平均发生时间为6个月)，在之后的第2、3年(平均30个月)则在阳光暴露部位出现光化性角化病，第3年及以后发展为SCC。与原位皮肤癌的好发部位不同，伏立康唑引起的SCC更容易出现在头皮部位，这可能是其特点之一。大部分患者停用伏立康唑后光化性角化病的症状可以逆转，可一旦进展为SCC则需要手术治疗。

伏立康唑是肺移植患者发生皮肤恶性肿瘤的独立危险因子[16]。伏立康唑的暴露可使肺移植患者发展为SCC的危险性增加73%(HR=1.73；95% CI：1.04～2.88；P=0.03)，且以伏立康唑200 mg每12 h 1次的标准剂量每额外增加30 d的治疗，SCC发生的危险性就增加3.0% (HR=1.03；95% CI：1.02～1.04；P<0.01)[17]。多个研究发现，在使用伏立康唑的肺移植受者当中，伏立康唑的使用疗程、患者居住的地理位置(紫外线辐射的差异)均是发生SCC的独立危险因素[18]。肺移植受者使用伏立康唑的时间越长，累积剂量越大，居住地的紫外线辐射越强，则发生SCC的危险性越大。

2.2伏立康唑引起的SCC发生的机制伏立康唑主要的代谢产物氮氧化伏立康唑(voriconazole N-oxide，VNO)，可能是引起光毒性的主要原因。伏立康唑主要经肝脏中的CYP2C19代谢，仅少部分经CYP3A4和CYP2C9代谢。VNO没有抗菌活性，占伏立康唑血浆中循环代谢产物的72%。光毒性反应的活性光谱大多在长波紫外线UVA 的波长范围(320～400 nm)，分光光度分析显示伏立康唑不吸收紫外光，而VNO可吸收紫外光，后者可作为生色团导致光毒性[19]。CYP2C19具有遗传多态性，其中超快代谢型(CYP2C19*17/*17)和快代谢型(CYP2C19*1/*1)患者的体循环中具有较高水平的VNO，而在中间代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和慢代谢型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)中则相对较低。CYP450在角质形成细胞中也有表达[20]，所以VNO不仅可以通过血液循环到达皮肤，也可能直接由皮肤代谢产生，从而在局部有相对较高的浓度。Williams等[21]通过比较CYP2C19不同基因型对SCC发生危险性的影响，发现CYP2C19*17/*17基因型可使伏立康唑引起SCC的危险性增加74%(95% CI：1.06～2.84，P=0.03)，这可能就与超快代谢型患者的体循环中具有较高浓度的VNO有关。但有体外研究发现，中波紫外线UVB并不增强伏立康唑和VNO的光毒性，甚至可以轻微增加角质细胞的成活率[22]。紫外光可以介导DNA损伤或者降低DNA损伤的修复作用，因此，伏立康唑的光毒性作用可能是由其吸收和散射光能量引起，而在此过程中产生的自由基和热损伤可以改变皮肤中的DNA，从而易于发生皮肤癌[23]。伏立康唑可以抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5的活性。Cheng等[24]认为伏立康唑作为肝药酶抑制剂可以阻碍维A酸的代谢，使得体内维A酸的浓度增加，而高浓度的维A酸具有光毒性，可以增强紫外线辐射产生严重光毒性的作用。但是对于SCC而言，维A酸能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导分化、促进凋亡，发挥着保护作用，所以维A酸对伏立康唑所致SCC的作用有待进一步的研究。此外，体外研究发现，伏立康唑能够上调与细胞分裂和癌症发生通路有关的基因，下调上皮终末分化有关的基因，从而影响人角质形成细胞的细胞周期和终末分化，但VNO并没有这种作用[25]。在未来的研究中，有必要在体内验证伏立康唑是否还能表现出相同的作用，以及当紫外线照射存在时是否仍有类似的变化。

虽然我国尚无类似报道，但对伏立康唑光致癌性作用的探索有助于伏立康唑的合理使用。因此，临床在使用伏立康唑治疗时，应该积极评估患者的病情，有指征时再用药，权衡利弊及时停药或换药。当患者确实需要长期使用伏立康唑时，应该避免在阳光下暴晒，及时使用防晒产品，一旦发生慢性光毒性反应或皮肤损伤，则必须停用伏立康唑，且需要密切随访。

3 总结与展望

随着对伏立康唑引起的骨膜炎及皮肤鳞状细胞癌研究的深入，人们对伏立康唑长期治疗的安全性有了全新的思考。伏立康唑在体内呈非线性代谢，治疗窗窄，药物相互作用多，个体间及个体内的血药浓度差异大，且其临床疗效的优劣和不良反应的发生都与血药浓度密切相关，在治疗过程中应该进行血药浓度监测以便及时调整用药方案。我国应加强药物不良反应的监测，以促进药物的合理使用，减少药源性疾病的发生。

[1] Eiden C, Peyrière H, Cociglio M, et al. Adverse effects of voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance Database[J].AnnPharmacother, 2007,41(5): 755-63.

[2] Wang T F, Wang T, Altman R, et al. Periostitis secondary to prolonged voriconazole therapy in a lung transplant recipient[J].AmJTransplant, 2009,9(12):2845-50.

[3] Adwan M H. Voriconazole-induced periostitis: a new rheumatic disorder[J].ClinRheumatol, 2017,36(3): 609-15.

[4] Moon W J, Scheller E L, Suneja A, et al. Plasma fluoride level as a predictor of voriconazole-induced periostitis in patients with skeletal pain[J].ClinInfectDis, 2014,59(9): 1237-45.

[5] Wermers R A, Cooper K, Razonable R R, et al. Fluoride excess and periostitis in transplant patients receiving long-term voriconazole therapy[J] .ClinInfectDis, 2011,52(5): 604-11.

[6] Zohoori F M, Alison Innerd, Azevedo L B, et al. Effect of exercise on fluoride metabolism in adult humans: a pilot study[J].SciRep, 2015,5:16905.

[7] 熊雪婷，许碧莲. Wnt信号通路在类风湿性关节炎发病机制中的研究进展[J].中国药理学通报, 2014,30(1):13-6.

[7] Xiong X T, Xu B L. Research progress of Wnt signaling pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].ChinPharmacolBull, 2014,30(1)13-6.

[8] Katagiri T, Takahashi N. Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast differentiation[J].OralDis, 2002,8(3): 147-59.

[9] Pan L, Shi X, Liu S, et al. Fluoride promotes osteoblastic differentiation through canonical Wnt/β-catenin signaling pathway[J].ToxicolLett, 2014,225(1): 34-42.

[10] Qu W J, Zhong D B, Wu P F, et al. Sodium fluoride modulates caprine osteoblast proliferation and differentiation[J].JBoneMinerMetab, 2008,26(4): 328-34.

[11] Allen K C, Sanchez C J, Niece K L, et al. Voriconazole enhances the osteogenic activity of human osteoblastsinvitrothrough a fluoride-independent mechanism[J].AntimicrobAgentsChemother, 2015,59(12): 7205-13.

[12] Gothard D, Smith E L, Kanczler J M, et al. Tissue engineered bone using select growth factors: A comprehensive review of animal studies and clinical translation studies in man[J].EurCellMater, 2014,28:166-207.

[13] Zwald F O, Brown M. Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part II. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients[J].JAmAcadDermatol, 2011,65(2): 253-61.

[14] McCarthy K L, Playford E G, Looke D F, Whitby M. Severe photosensitivity causing multifocal squamous cell carcinomas secondary to prolonged voriconazole therapy[J].ClinInfectDis, 2007,44(5): 55-6.

[15] Epaulard O, Villier O, Ravaud P, et al. A multistep voriconazole-related phototoxic pathway may lead to skin carcinoma: results from a French nationwide study[J].ClinInfectDis, 2013,57(12): e182-8.

[16] Williams K, Mansh M, Chin-Hong P, et al. Voriconazole-associated cutaneous malignancy: a literature review on photocarcinogenesis in organ transplant recipients[J].ClinInfectDis, 2014,58(7): 997-1002.

[17] Mansh M, Binstock M, Williams K, et al. Voriconazole exposure and risk of cutaneous squamous cell carcinoma,aspergillus colonization, invasive aspergillosis and death in lung transplant recipients[J].AmJTransplant, 2016,16(1): 262-70.

[18] Vadnerkar A, Nguyen M H, Mitsani D, et al. Voriconazole exposure and geographic location are independent risk factors for squamous cell carcinoma of the skin among lung transplant recipients[J].JHeartLungTransplant, 2010,29(11): 1240-4.

[19] Murayama N, Imai N, Nakane T, et al. Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methyl hydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole, a new anti-fungal agent, in human liver microsomes[J].BiochemPharmacol, 2007,73(12): 2020-6.

[20] Swanson H I. Cytochrome P450 expression in human keratinocytes: an aryl hydrocarbon receptor perspective[J] .ChemBiolInteract, 2004,149(2-3): 69-79.

[21] Williams K, Arron S T. Association of CYP2C19*17/*17 genotype with the risk of voriconazole-associated squamous cell carcinoma[J].JAMADermatol, 2016,152(6): 719-20.

[22] Argeles J G, Cleaver J E, Feeney L, et al. Voriconazole does not potentiate photo damage from UVB exposure[J].JClinExpDermatolRes, 2013,4(2).

[23] Epaulard O, Leccia M T, Blanche S, et al. Phototoxicity and photocarcinogenesis associated with voriconazole[J].MedMalInfect, 2011,41(12):639-45.

[24] Cheng M P, Paquette K, Lands L C, et al. Voriconazole inhibition of vitamin A metabolism: are adverse eventsincreased in cystic fibrosis patients[J].PedPulmonol, 2010,45(7): 661-6.

[25] Mansh M,Ing L,Dimon M, et al. Voriconazole exposure regulates distinct cell-cycle and terminal differentiation pathways in primary human keratinocytes[J].BrJDermatol,2017,176(3):816-20.

Periostitisandsquamouscellcarcinomainducedbylong-termuseofvoriconazole

SHI Li-hong, LUO-Jia, LI Hui-lan, ZHU Miao-miao, ZHANG Zan-ling

(DeptofPharmacy,CentralSouthUniversityXiangyaHospital,Changsha410008,China)

Voriconazole is a broad spectrum triazole antifungal agent, widely used in the prevention and treatment of invasive fungal diseases. Long-term use of voriconazole can induce periostitis and cutaneous squamous cell carcinoma, accounting for serious adverse effects on patients, which has been reported in increasing clinical cases. This review is to characterize the epidemiological and clinical manifestations of periostitis and squamous cell carcinoma induced by voriconazole, and to analyze the mechanisms of triggering periostitis and squamous cell carcinoma, so as to promote the rational use of voriconazole in clinics.

voriconazole; long-term treatment; adverse reaction; periostitis; squamous cell carcinoma; mechanism

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.005

A

：1001-1978(2017)10-1350-04

R-05；R681.2；R730.261；R739.5；R969.3；R978.5

时间：2017-9-5 9:25 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.010.html

2017-05-10,

2017-08-20

施丽红(1990-)，女，硕士生，研究方向：临床药学，E-mail:1441411723@qq.com; 张赞玲(1971-)，女，硕士，副主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学，通讯作者，E-mail:zanlingzhang2015@126.com