快感缺失及测量方法的研究进展

陈 征，徐亚运，葛金芳

(安徽医科大学药学院，安徽 合肥 230032)

快感缺失及测量方法的研究进展

陈 征，徐亚运，葛金芳

(安徽医科大学药学院，安徽 合肥 230032)

快感缺失是抑郁症的核心症状之一。快感缺失由法国心理学家Ribot提出，近一个世纪关于其发生机制及其在抑郁症诊断及抗抑郁药物疗效评价中的作用得到越来越多的重视，并且在动物实验和人群研究中已经建立了多种测量方法。该文就快感缺失的神经生物学机制及其测量方法的研究进展做一综述。

抑郁症；快感缺失；神经生物学机制；多巴胺；测量方法；诊断

快感缺失，即体验快乐的能力缺失[1]。有研究估计，约37%被确诊为抑郁症的患者存在快感缺失的临床症状。精神疾病的诊断和统计手册第3版(DSM-Ⅲ)将情绪低落和快感缺失列为重症抑郁障碍的两大核心症状。快感缺失在抑郁症的精神病理学中发挥着重要的作用，研究快感缺失的神经生物学机制和测量方法有助于了解抑郁症的病理机制，为抑郁症的诊断提供更精准的工具，并且可为抗抑郁药的研究和开发提供新的疗效判定依据。

1 快感缺失的发展

快感缺失最早由Haslam[2]在1809年提出，认为其是神经病理学的症状之一。直到1896年，Ribot[1]才将快感缺失定义为“无法体验快乐”。然而在随后很长一段时间，快感缺失并没有得到重视，神经病理学家更倾向于将心境低落作为抑郁症的特征病征。直到1974年Klein在对内源性抑郁症的描述中重新提到快感缺失这一概念[3]，将其定义为“体验或期待快乐的能力丧失”。随后在1980年DSM-Ⅲ将快感缺失定义为“失去了对惯常活动的兴趣和快乐”，并指出其可作为抑郁症的核心症状之一[2]。

其后，对快感缺失的研究更加深入，越来越多的证据指出奖励可由喜欢、欲望和学习3个部分构成，并且Kringelbach等[4]提出这些构成部分可能与快乐周期的食欲、满足感及饱腹感有关。在此基础上，Rømer Thomsen[5]于2015年重新定义快感缺失为“追求、体验和学习快乐的能力受损，经常但并不总是与潜意识有关”，并认为奖励过程的任一部分发生损伤均可能产生快感缺失。在对快感缺失的研究过程中发现，除了快乐体验减少外，寻求快乐体验的动机和在过去经验上做出合理的决策在快感缺失中也同样重要[6]。因此，可将快感缺失分为期待性快感缺失(失去对奖励愉悦体验的动机)、消费性快感缺失(失去对奖励愉悦的体验)和决策性快感缺失(在面对多个选择时，个体选择最优化成本-效益的能力下降)，分别对应奖励系统的欲望、喜欢和学习成分[6-7]。

2 快感缺失的神经生物学机制

快感缺失的发生与奖赏评价、决策、期望和动机的神经环路密切联系。典型的奖赏过程包括:① 感觉快乐刺激；② 计算奖赏价值和相关成本；③ 决定得到刺激物所需的努力；④ 决定得到刺激物；⑤ 期待并增加得到刺激物的动机。尽管特定的神经脑区编码独立的奖赏过程，但这些脑区的神经环路联系是奖赏过程的神经生物学基础。对于奖赏的快乐感觉主要由伏隔核(nucleus accumbens, NAc)，腹侧苍白球(ventral pallidum, VP)，前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)的内源性阿片物质，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)及内源性大麻素系统介导。PFC和腹侧纹状体(ventral striatum, VS)接受感觉皮层的投射并计算奖赏的价值。PFC投射纤维将奖赏价值信息传至NAc，NAc整合成本、效益并调动历史信息决定不同可能的行为所需的努力。NAc再发出投射至腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex, VmPFC)和背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，VmPFC和DLPFC整合信息后形成以奖赏价值、努力和历史信息为基础的决定。谷氨酸能神经元传出纤维释放信号至NAc，NAc接受从腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和杏仁核(amygdala)发出的多巴胺和谷氨酸能纤维投射，并经过信息整合执行由PFC作出的目标导向行动。神经回路系统的任何损伤都会引发不同类型的奖励缺陷。

2.1 期待性快感缺失的神经基础——奖励“欲望”反应 目前普遍认为，从VTA投射至VS的多巴胺(dopamine, DA)能神经元可能参与了期待性奖赏系统[8-9]。人类研究发现[2]，在健康人群和抑郁患者大脑中，VS体积减少或活性降低与快感缺失的发生密切相关。同理，动物研究发现选择性地阻断TH-IRES-Cre小鼠VTA中DA神经元可诱发抑郁样行为，包括快感缺失[10]。

研究表明[7,11]，DA的特定处理信号无法将“喜欢”反应转换成稳定的快乐,但却证明了DA在“欲望”过程中的主要作用。SD(Sprague-Dawley)大鼠NAc中DA水平的增加促使其更急切地跑向有糖水的方向，增加食物的消耗，增加动物努力获得食物奖励的意愿，而DA的减少或阻断会产生相反效果。与此相一致，人类影像学研究表明[7]，左旋多巴可提高人们VS中的DA水平，也会增强人们获得奖赏的欲望水平，而非增强获得奖赏后愉悦体验的水平。这些证据均可表明，DA神经元主要介导奖励过程中的“欲望”反应，而非“喜欢”反应。

2.2 消费性快感缺失的神经生物学基础——奖励“喜欢”反应 参与愉悦和享乐反应的主要神经区域是VS和眶额叶皮层(orbitofrontal cortex, OFC)，尤其是在NAc和VP中的μ阿片类受体可调节奖励的愉悦感觉，这些受体的激活增加了对高度美味食物的情感反应，如蔗糖[11]。以往的研究表明，在阿片奖赏效应中，μ受体作为阿片作用的起始位点，发挥着重要的作用。人类行为学研究发现[12]，通过注射吗啡提高阿片受体浓度可增加人们努力工作以获得奖励的意愿，而给予μ阿片拮抗剂纳洛酮后，则由于降低阿片浓度而产生相反的结果。这证实了内源性阿片类物质在愉悦感中的作用。

除了阿片类，动物研究发现VP在主观愉快体验中扮演重要作用[13]。临床上也发现有患者左右侧苍白球的损伤对食物和药物的奖赏反应降低[14]。因此，VP可能是消费性快感缺失的重要神经生物学基础。人类神经影像学研究证明愉悦的主观评价也可由OFC协调[2]，尽管并不清楚OFC是调节快乐还是编码快乐。

除此之外，杏仁核也参与了奖励的评估，位于基底侧杏仁核(basal lateral amygdala, BLA)的内源性阿片受体一定程度上可调节奖励的刺激特性。注射纳洛酮到BLA可在不影响蔗糖口味的情况下，降低LE(Long Evans)大鼠在食物匮乏时对糖水的偏爱程度[15]。然而杏仁核能否作为抑郁症奖赏加工减弱的机制之一,仍需要神经影像学的研究来检验。

2.3 决策性快感缺失的神经生物学基础——奖励“学习”反应 决策行为与前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, ACC)和PFC有关，ACC和PFC在成本-效益和决定其中发挥了重要的作用[16-17]。动物实验表明[18]，ACC紊乱的大鼠在赌博任务(the rat gambling task, RGT)中,会倾向于做出错误的决定。临床研究表明[19]重症抑郁症患者其前扣带回皮层的神经活动明显减弱。

而奖励价值和努力则由前VmPFC和DLPFC产生，负责在奖励价值和努力的基础上做出决定，以促进目标引导行为。人类研究发现[2]，对难治性抑郁患者的PFC区域进行深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)可减缓其抑郁症状。动物研究发现[17]，脑部前扣带回膝部(perigenual anterior cingulate cortex, pgACC)和PFC区域病变的狨猴对应激行为的反应力下降，而正常组则无明显变化。以上结果表明ACC和PFC的功能失常可能是决策性快感缺失的神经生物学基础。

上述神经回路并不能完全代表快感缺失调节的神经生物学基础，其他的神经递质系统也参与多种奖励过程的调节。比如，齿状回神经元的减少会降低小鼠对糖水的偏爱程度，逆转选择性5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀的抗抑郁效果[20]。因此，深入研究这些脑区间的相互联系会为抑郁症快感缺失行为发生的神经机制提供更为详实和合理的解释。

3 快感缺失的测量方法

3.1 临床前测量方法

3.1.1 糖水偏爱实验(sucrose preference test, SPT) SPT是最早用于评价抑郁症模型和抗抑郁药物疗效的行为学实验方法之一。通过动物对糖水的偏噬程度，反映其对食物的欣快感，而当动物出现抑郁样行为时，对中枢奖赏的反应性下降，对糖水的摄取量降低。在该实验中，动物在禁食禁水一段时间后，可自由选择糖水或自来水，通过比较动物饮用糖水的数量和比例来判定其快感缺失的状态。相对于正常组动物来说，抑郁症模型组的动物对糖水的偏爱程度明显降低。然而，人类研究发现[21]，与健康对照组比较，抑郁患者对糖水的偏爱胜过普通水。这表明SPT不能完全模拟人类快感缺失，且人类的快感缺失行为并不仅仅涉及享乐能力的下降。

3.1.2 条件性位置偏爱实验(conditioned place preference,CPP) CPP是在奖赏效应与特定刺激条件相结合的基础上形成的条件反射。对处于特定环境中的动物反复给予某种奖赏刺激，如食物，动物可获得性地产生奖赏效应，即使在撤去该刺激后，动物仍会停留在曾经给予过刺激的环境中，而抑郁模型的动物因对奖赏的敏感性下降则无此行为。CPP可评估动物对获取奖励的动机是否强烈，但也有研究[22]提出该实验仅能反映动物对奖赏记忆的强化学习行为。迄今为止，该实验仍是评估成瘾性药物药效及神经机制的主要方法。

3.1.3 颅内自我刺激(intracranial self-stimulation, ICSS) ICSS是一种检测实验动物是否具有欣快感的实验方法。鉴于中枢奖赏系统可产生欣快感，刺激中枢奖赏部位可使动物获得欣快感，改变行为。该实验中，将与杠杆相连的电极植入动物的中枢奖赏部位，而电源开关安装于杠杆中，动物通过压动杠杆对大脑奖赏区域进行电刺激，从而产生某种愉悦体验，继而增加压杆的次数。而当动物产生抑郁样行为时，对奖赏的反应力下降，压动杠杆的次数减少，电阈值升高。ICSS作为区别刺激奖励属性(奖赏或惩罚)的度量方法，至今仍是用于评估药物潜在依赖性的实验方法[23]。

3.2 临床测量方法

3.2.1 快感缺失测量的传统量表 临床研究中，测量人类快感缺失多采用主观自我报告评价量表。传统上测量快感缺失的传统量表主要有SHAPS量表(Snaith Hamilton Pleasure Scale)、FCPS量表(Fawcett Clark Pleasure Capacity Scale)、CPAS量表(Revised Chapman Physical Anhedonia Scale)和CSAS量表(Chapman Social Anhedonia Scale)。这4种量表在临床上都有测量快乐时间的能力，但在测量快感缺失的方面[24]却各有差异。

SHAPS 量表[3]由14个条目组成，被试者需要在当前愉悦条件下对快乐反应的同意程度做出评价。测量范围涵盖兴趣，社交活动，感觉经验，饮食这4个方面，评估的是被试者最近一段时间的状态。因素分析[24]结果显示，SHAPS 量表因其条目简单可避免文化偏向的影响，能充分反映快乐能力，所以在正常人群及临床人群中的应用更加广泛。但SHAPS 量表仅限于测量消费性快感缺失，无法区分消费性快感缺失和期待性快感缺失。

FCPS量表[7]由36个条目构成，被试者需要在假定的愉悦条件下想象自己的快乐反应，并对快乐反应做出适当的评价。测量范围包括社会活动、感觉体验、掌握困难任务时的感觉等方面，评价的是被试者当前的状态。FCPS量表虽与快乐能力相关，却不能充分反映快乐能力。FCPS量表和SHAPS 量表一样，只能测量消费性快感缺失，无法区分消费性快感缺失和期待性快感缺失。

CPAS量表[7]由61条目组成，CSAS量表[25]由40条目组成。被试者需要在某些愉悦刺激或当前正在进行的快乐活动下，对他们的感觉做出“是”与“否”的评价。测量范围包括兴趣爱好, 感觉体验, 休闲活动, 社会交往和饮食等几个快乐体验的领域，反映的是快感缺失的特性而非快乐能力的特定方面。与FCPS量表和SHAPS量表不同的是，CPAS 量表和 CSAS量表可以区分消费性快感缺失和期待性快感缺失。但CPAS量表与快乐能力无明显相关性，而与抑郁相关，这可能与CPAS 量表或CSAS量表中存在的文化偏向有关。

除此之外，这4种量表的效度也有所不同。SHAPS 量表和FCPS量表有良好的聚合效度和分歧效度，它们与抑郁的严重程度相关，与焦虑程度无关。而CPAS 量表和CSAS量表却和精神障碍疾病密切相关，其原因可能与它们用于精神分裂症的测量有关。

3.2.2 快感缺失测量的改进量表 随着对快感缺失的深入研究，在将快感缺失分为期待性、消费性、决策性这3种成分的基础上，需要制定出新的量表以区分不同成分快感缺失以及将奖励功能的不同因素考虑进去。

3.2.2.1 TEPS量表(Temporal Experience of Pleasure Scale) TEPS量表由Gard 等[25]设计，是能区分期待性快感缺失和消费性快感缺失的量表，包括10条目的期待性快乐表和8条目的消费性快乐表，其分值越高，代表个人快感缺失的程度越高。TEPS量表可区分期待性和消费性快感缺失，这是TEPS量表最明显的优势。但由于是近年才发展出来的，所以TEPS量表更广泛地用于测量精神分裂患者的阴性和阳性症状，很少用于研究抑郁症。

3.2.2.2 MAP-SR量表(Motivation and Pleasure Scale Self Report) MAP-SR量表[26]由15个问题组成，包括社会快乐，娱乐和工作快乐，对亲密关系的感觉和动机，参与活动的动机和努力4个区域，且每个区域都涉及到问题的程度和频率(“本周你所经历的最快乐的事是什么？”，“在与人相处时，你多长时间能感受到快乐？”)。分数越高，快感缺失的程度越低。而MAP-SR量表最明显的特点在于它具有预测未来奖励的能力，同时具有较高的内部一致性和良好的聚合效度、分歧效度，但目前为止，只在精神分裂的测量中得到验证。最近的研究[27-28]也发现MAP-SR量表在不同国家的测量结果都显示其能测量精神分裂症的阴性症状，这表明MAP-SR量表可以避免文化差异。

3.2.2.3 ACIPS量表(Anticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale) ACIPS量表[29]由17条目构成，包括7条目的期待性快乐表和10条目的消费性快乐表，旨在测量与社会关系有关的快感缺乏。量表所测的分数越低，代表社会性快感缺失的水平越高，该量表设计初衷是社会性快感缺失已经成为精神分裂障碍患者的高危因素。虽然CSAS量表也可以测量社会性快感缺失，它却不能区分期待性和消费性快感缺失，也不清楚因年龄差异其是否适用于青少年人群，但ACIPS量表却可以克服这种缺陷[30]，因而更适用于临床人群。

3.2.2.4 DARS量表(Dimensional Anhedonia Rating Scale) DARS量表[31]是由17条目组成的自我评价问卷量表，涵盖兴趣、社交活动、饮食、感觉经验四个领域，在每个区域里，受试者要求提供至少两个他们觉得有趣的例子，随后，受试者就提供的例子回答一系列关于欲望、动机、努力和消费性快乐的标准问题，用于评估快感缺失。研究证实[31]DARS量表和SHAPS 量表一样有良好的聚合效度和分歧效度，但多元素回归分析结果显示DARS量表在预测奖赏功能与区分抑郁患者抑郁表型等方面比SHAPS量表更具有实用性。这些结果为DARS量表的信度和效度提供了依据。然而，其重测信度以及所测快感缺失的成分还需要进一步探索。

4 总结与展望

综上所述，快感缺失并不仅指享乐能力的下降，也包括追求奖励能力和决策能力的缺陷，调控这3种快感缺失的神经环路既相互独立又互相影响，使得快感缺失的神经生物学机制更加复杂。动物实验中的行为学检测方法及人类研究的重点自我评价量表虽可评价快感缺失的不同成分，但其可信度和效度仍有待探索。此外，快感缺失也是精神分裂症的阴性症状，并且帕金森综合征等其他一些障碍性和功能失调性疾病患者也可表现出快感缺失症状。因此研究快感缺失在不同疾病中的症状表现及其在不同疾病中的诊断和测量方法，也是未来研究的重要内容之一。

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Research progress on anhedonia and its measurement methods

CHEN Zheng, XU Ya-yun, GE Jin-fang

(SchoolofPharmacy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Anhedonia, or markedly diminished interest or pleas-ure, is a hallmark symptom of depression. As a psychopathologi-cal symptom, anhedonia was first noted in the early 19th century. The neurobiological mechanisms that underline anhedonia and its role in diagnosing depression disorder or evaluating antidepressant response have long been aroused attention for nearly a century. Consequently, there are many measuring methods established in both the animal study and human research, which would be reviewed in the present study.

depression; anhedonia; neurobiological mechanisms; dopamine; measurement methods; diagnosis

时间：2017-5-25 17:44 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.006.html

2017-01-13,

2017-02-07

国家自然科学基金资助项目(No 81401122)；教育部高等学校博士点基金资助项目(No 20133420120005)

陈 征(1994-)，女，硕士生，研究方向：药学，E-mail:2498652728@qq.com； 葛金芳(1975-)，女，博士，副教授，研究方向：神经药理学，通讯作者，E-mail: aygif@mail.ustc.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.003

A

1001-1978(2017)06-0749-05

R-05；R322.81；R395；R749.42