肠道微生物与阿尔茨海默病的相关性研究进展

马丽娜，刘剑刚，李 浩

(中国中医科学院西苑医院，北京 100091)

肠道微生物与阿尔茨海默病的相关性研究进展

马丽娜，刘剑刚，李 浩

(中国中医科学院西苑医院，北京 100091)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种中枢神经退行性病变，其发病机制十分复杂。肠道菌群作为寄居在人消化道内的大量微生物，是人体健康和疾病转换过程中的重要环境因素。脑-肠轴是联系大脑和胃肠功能的双向信息调节系统，肠道微生物在生理和病理条件下均能参与脑-肠轴活动，影响大脑功能和某些关联行为。最新研究显示，肠道微生物与AD关系密切，两者通过免疫、神经内分泌以及迷走神经途径相互作用、相互影响，形成复杂的关系网。许多文献报道，通过益生菌或中药能够调节肠道微生物的状态，改善AD症状。因此，深入研究肠道微生物、中药与AD的相互作用，开发以肠道菌群为靶点的个性化中药制剂，能够为AD的临床预防和治疗提供新的研究思路和方法。

阿尔茨海默病；肠道微生物；脑-肠轴；神经系统；益生菌；中药

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种中枢神经退行性病变，亦称老年痴呆，患者主要表现为认知功能障碍、记忆力逐渐衰退、行为异常及社交障碍等[1]。现代研究表明，AD的主要病理学特征体现在：β-淀粉样蛋白(amyloid protein β, Aβ)聚集形成老年斑、神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)、神经元数量减少、突触功能紊乱和数量减少及反应性小胶质细胞活化等[2]。AD发病率高，严重影响着患者的身体健康和生存质量，目前临床上尚缺乏有效的防治手段。

肠道微生物是指寄居在动物肠道内的大量微生物，是肠道微生态系统的重要组成部分。近年来，越来越多的研究报道肠道微生物与中枢神经系统疾病如AD、帕金森病及多发性脑梗等密切相关。在生理和病理条件下，肠道微生物均能通过免疫、内分泌以及迷走神经途径参与脑-肠轴的双向调节活动，影响大脑的功能和行为。因此，AD的发病、发展可能与肠道微生物存在一定的关系。基于此，本文就肠道微生物与AD相关性的研究进展作了如下综述。

1 肠道微生物与脑-肠轴的相互作用

肠道微生物直接影响着机体的健康。在生理状况下，肠道微生物与人体共存，能够促进营养物质的消化吸收，参与维生素的合成，影响多种酶的活性，从而调节机体的免疫功能。当肠道微生物受到外界环境变化或宿主自身影响时，会引起肠道菌群失调，诱发肠道局部炎症性疾病、甚至全身性疾病，如AD、高血压、糖尿病及抑郁症等。因此，保持机体的肠道微生态平衡，对维持机体的健康与稳定运行具有重要意义。

脑-肠轴是联系大脑和胃肠功能的双向信息调节系统，由中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统等结构组成[3]。近年来，肠道微生物与脑-肠轴的关系日益受到关注。研究表明，肠道微生物与脑-肠轴不仅能够调节胃肠道功能，还能通过神经-免疫-内分泌系统影响中枢神经系统功能，两者相互作用，称为“菌群-脑-肠”轴[4]。

1.1 脑-肠轴影响肠道微生物的分布 脑-肠轴是连接大脑与胃肠道的重要桥梁，它可以通过激活机体的免疫系统改变肠道的运动模式，进一步影响微生物的构成。O’Mahony等[5]通过研究发现，母婴分离应激能改变子代大鼠肠道微生物的结构，同时子代大鼠体内炎症因子TNF-α、IFN-γ的水平升高，结果表明应激刺激能够改变脑-肠轴的功能，进一步影响肠道微生物的结构。Sun等[6]研究报道，慢性应激小鼠模型出现明显的抑郁行为，并伴有大脑神经活性增强，肠道免疫激活，同时肠道微生物的结构出现变化。另有研究发现[7]，应激刺激还可以影响肠道动力、黏膜的通透性及神经相关递质和激素的释放，从而直接或间接改变肠道微生物的结构。上述研究表明，脑-肠轴可以影响肠道微生物的分布，从而进一步影响机体的正常活动。

1.2 肠道微生物调节脑-肠轴功能 越来越多的研究证实，脑-肠轴功能亦受到肠道微生物的调节。肠道微生物在生理和病理条件下均能通过免疫、内分泌以及迷走神经途径参与脑-肠轴活动，影响大脑功能和某些关联行为。许多参与大脑功能调节的神经肽和神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素、一氧化碳、多巴胺、谷氨酸盐等)也在肠道中被发现。肠道微生物可以直接改变神经递质水平，从而使其对神经元产生影响。中枢神经γ-氨基丁酸(GABA)是一种神经抑制性递质，其表达水平的异常与焦虑、抑郁及AD等伴有的认知功能障碍有关。有研究表明[8]，某些益生菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等均能将谷氨酸盐转化为GABA，调节机体的认知行为。此外，在成年小鼠体内，微生物代谢会影响血液-大脑屏障，肠道微生物能将不被消化的植物多糖降解为一系列的短链脂肪酸，为宿主提供能量，影响细胞的增殖和分化，保护血脑屏障[9]。上述研究提示，肠道微生物的分布及代谢产物会调节脑-肠轴的功能。

2 肠道微生物与AD的相关性

AD是一种起病隐匿进行性发展的中枢神经系统退行性病变，其发病因素复杂。近年来，多项研究证实肠道微生态的改变也是其重要的诱发因素。

2.1 肠道微生物与认知行为 肠道微生物对机体神经系统的发育及认知行为密切相关。当肠道微生物发生改变时会导致大脑功能的改变，进而影响宿主的认知行为。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一种活跃的蛋白质，主要存在于大脑的皮质层、海马区及小脑区域，在神经系统的发育、分化及认知功能方面发挥着重要作用[10]。肠道菌群紊乱会减少海马和大脑皮质中BDNF的表达，从而引起中枢神经系统功能失调，诱发行为异常及认知功能障碍乃至AD的发生[11]。早期研究报道显示，无菌小鼠往往伴有不同程度的认知功能低下和焦虑症状，当植入双歧杆菌、乳酸菌后，其行为和认知功能均能明显改善，因为正常菌群能代谢产生谷氨酸，提高宿主的认知能力，从而改善AD的临床症状；进一步对其海马组织分析发现，这主要与脑内5-羟色胺受体1A和BDNF的表达有关[12]。Ohsawa等[13]研究表明，乳杆菌发酵乳能够改善东莨菪碱诱导的小鼠认知功能障碍。此外，Karri等[14]通过研究AD转基因小鼠，发现小鼠的小肠黏膜结构发生改变，结肠内革兰阴性菌群明显减少，表明AD疾病本身也可出现肠道微生态的改变。总之，上述研究为肠道微生物调节AD患者的认知行为提供了直接或间接证据。

2.2 肠道微生物参与AD的作用机制 目前，肠道微生物参与AD的作用机制已被初步阐释。γ-氨基丁酸(GABA)是人类中枢神经系统中主要的抑制性递质。有研究报道[15]，AD患者的额叶、颞叶和顶叶皮层中GABA水平明显降低，这可能与AD患者往往伴有肠道菌群失调有关。当患者出现肠道菌群紊乱，特别是双歧杆菌、乳酸杆菌的数量减少时会影响肠道中GABA的水平，进一步导致中枢神经系统中GABA 水平的降低。谷氨酸是人类中枢神经系统中主要的兴奋性递质，N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸(N-methyl-daspartate glutamate receptor, NMDA)受体是一种重要的谷氨酸受体，主要参与调节神经元的存活、树突和轴突结构以及突触可塑性的形成[16]。Neufeld等[17]研究报道，无菌小鼠海马NMDA受体NR2B亚基mRNA的表达明显降低，表明肠道微生物与NMDA受体的表达有关。上述研究提示，肠道微生物可能通过影响代谢参与AD的病理进程。

淀粉样蛋白是错误折叠形成的不溶性蛋白的聚集体，在AD的发病和发展过程中起着重要作用。肠道菌群中多种菌属，如芽孢杆菌、葡萄球菌、链霉菌及大肠杆菌等均可分泌淀粉样蛋白或其降解物，它可以诱发氧化应激反应，进一步激活小胶质细胞，释放多种炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，随着宿主年龄的增加，肠道上皮层和血脑屏障的通透性增加，这些产物会透过血脑屏障进入大脑，进一步诱导AD的发生。有临床研究报道[18]，服用双歧杆菌、乳酸菌可调节肠道菌群的微生态，改善AD 患者的认知能力，其机制可能与肠道菌群能够产生外源性聚胺有关。聚胺不仅能够抑制炎症因子产生，还具有抗氧化作用。肠道微生物可以调节色氨酸的代谢，进一步影响体内5-HT的含量，代谢产物促进肠内分泌细胞分泌血清素，从而调节AD神经递质的平衡[19]。此外，益生菌还可以促进脑内神经营养因子的产生，降低炎症因子活性，从而有益于伴有认知障碍疾病的预防和早期治疗等。

综上，AD的发病与肠道菌群失调有着密切联系，通过植入益生菌可以调节胃肠道微生态或酶的平衡，激活体内免疫系统，增加脑内神经递质的释放，发挥神经元保护作用，从而影响中枢神经系统功能，有效改善AD的消化道和神经症状。因此，深入研究肠道微生物参与AD的作用机制将为AD的治疗提供新靶点。

3 肠道微生物与AD的防治

目前，临床治疗AD的药物主要包括对症治疗药物和影响疾病进程药物，如多奈哌齐、加兰他敏及美金刚等。但目前FDA批准的5种AD治疗药物均属于对症治疗药物，影响疾病进程的药物仍处于初步研究阶段[20]。近年来，有文献证实肠道微生物菌群失调可能引起或加剧脑组织中神经元的损伤，诱导AD的发生、发展[21]。因此，调节肠道菌群有望成为防治AD的新治疗方法。

中药在治疗AD时具有起效方式多样、副作用小的优势，它可以通过多靶点、多途径作用于神经递质，临床疗效显著。中药有效成分在体内进行代谢转化后，与肠道菌群相互作用，能提高药物的生物利用度，进而发挥不同的生物学效应；同时，中药也能通过调节肠道菌群组成，保护肠黏膜屏障，对维持肠道微生物稳态起着关键作用。许多研究证实，很多中药或活性部分具有神经保护作用，如人参、黄连、银杏叶提取物等[22]。人参皂苷Rg1 是人参促智、抗衰老作用的主要有效成分之一，具有抗氧化、清除自由基、抑制细胞凋亡、增强记忆和认知功能等作用，对AD 具有多重神经保护作用[23-24]。盐酸小檗碱，是从黄连和黄柏等中药中提取的异喹啉类生物碱。近年来，许多研究报道小檗碱对糖尿病、AD及多种心血管疾病等具有明显保护作用。戎鑫仁等[25]通过观察盐酸小檗碱对糖尿病大鼠肠道菌群结构的影响，发现盐酸小檗碱可能通过改善肠道菌群结构降低糖尿病大鼠的血浆内毒素水平，改善其胰岛素抵抗程度，发挥降糖作用。此外，盐酸小檗碱能够调节肠道微生物，改善肠道菌群失调相关的其它疾病。

综上所述，肠道微生物与AD关系密切，两者通过免疫、神经内分泌以及迷走神经途径等相互作用、相互影响，形成复杂的关系网。通过益生菌或中药能够调节肠道微生物的状态，降低炎症反应，提升免疫系统功能，有效防治轻度认知障碍和改善AD症状。但进一步的作用机制尚需更多的基础和临床试验来证实。因此，深入研究肠道微生物、中药与AD的相互作用，开发以肠道菌群为靶点的个性化中药制剂并指导临床，能够为AD的临床预防和治疗提供新的研究思路和方法。

[1] Herrp K. Reimagining Alzheimer’s disease-an age-based hypothesis[J].JNeurosci, 2010, 30(50): 16755-62.

[2] Hyman B T. The neuropathological diagnosis of Alzheimer’s disease: clinical-pathological studies[J].NeurobiolAging, 1997, 18(4 Suppl): S27-32.

[3] Carabotti M, Scirocco A, Maselli M A, et al. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems[J].AnnGastroenterol, 2015, 28(2): 203-9.

[4] Montiel-Castro A J, González-Cervantes R M, Bravo-Ruiseco G, et al. The microbiota-gut brain axis: neurobehavioral correlates, health and sociality[J].FrontIntegrNeurosci, 2013,7: 70.

[5] O'Mahony S M, Marchesi J R, Scully P, et al. Early life stress alters behavior, immunity, and microbiota in rats: implications for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses[J].BiolPsychiatry, 2009, 65(3): 263-7.

[6] Sun Y, Zhang M, Chen C C, et al. Stress-induced corticotropin-releasing hormone-mediated NLRP6 inflammasome inhibition and transmissible enteritis in mice[J].Gastroenterology, 2013, 144(7): 1478-87, 1487.e1-8.

[7] Saulnier D M, Ringel Y, Heyman M B, et al. The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenteroloy[J].GutMicrobes, 2013, 4(1): 17-27.

[8] Yunes R A, Poluektova E U, Dyachkova M S, et al. GABA production and structure of gadB/gadC genes in Lactobacillus and Bifidobacterium strains from human microbiota[J].Anaerobe, 2016,42:197-204.

[9] Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice[J].SciTranslMed, 2014, 6(263):263ra158.

[10] Yamada K, Nabeshima T. Interaction of BDNF/TrkB signaling with NMDA receptor in learning and memory[J].DrugNewsPerspect, 2004, 17(7): 435-8.

[11] Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice[J].Gastroenterology, 2011, 141(2): 599-609.

[12] Caracciolo B, Xu W, Collins S, et al. Cognitive decline, dietary factors and gut-brain interactions[J].MechAgingDev, 2014, 136-137: 59-69.

[13] Ohsawa K, Uchida N, Ohki K, et al. Lactobacillus helveticus-fermented milk improves learning and memory in mice[J].NutrNeurosci, 2015, 18(5): 232-40.

[14] Karri S, Acosta-Martinez V, Coimbatore G. Effect of dihydrotestosterone on gastrointestinal tract of male Alzheimer's disease transgenic mice[J].IndianJExpBiol, 2010, 48(5): 453-5.

[15] Solas M, Puerta E, Ramirez M J. Treatment options in Alzheimer’s disease: the GABA story[J].CurrPharmDes, 2015, 21(34): 4960-71.

[16] Hu X, Wang T, Jin F. Alzheimer's disease and gut microbiota[J].SciChinaLifeSci, 2016, 59(10):1006-23.

[17] Neufeld K M, Kang N, Bienenstock J, et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice[J].NeurogastroenterolMotil, 2011, 23(3): 255-64, e119.

[18] Matsumoto M, Benno Y. Consumption of Bifidobacterium lactis LKM512 yogurt reduces gut mutagenicity by increasing gut polyamine contents in healthy adult subjects[J].MutatRes, 2004, 568(2): 147-53.

[19] Clarke G, Grenham S, Scully P, et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner[J].MolPsychiatry, 2013, 18(6): 666-73.

[20] 应 侠, 吴 振, 雷 严, 等. 阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展[J]. 中国药房, 2014, 25(33): 3152-5.

[20] Ying X, Wu Z, Lei Y, et al. Recent advances in research of pathogenesis and treatment of Alzheimer’s disease[J].ChinPharm, 2014, 25(33): 3152-5.

[21] Minter M R, Zhang C, Leone V, et al. Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer's disease[J].SciRep, 2016, 6: 30028.

[22] 李 琳, 王晓良, 彭 英. 抗阿尔茨海默病天然产物及其药理学研究进展[J]. 中国药理学通报, 2016, 32(2): 149-55.

[22] Li L, Wang X L, Peng Y. Pharmacological research of natural products in the treatment of Alzheimer’s disease[J].ChinPharmacolBull, 2016, 32(2): 149-55.

[23] 王莹莹, 宋修云, 王 奇, 等. 人参皂苷Rg1 通过抗氧化应激保护冈田酸诱导的PC12 细胞损伤[J]. 中国药理学通报,2016, 32(10): 1064-70.

[23] Wang Y Y, Song X Y, W Q, et al. The protective effects of Ginsenosides Rg1 in AD-like pathological model induced by okadaic acid[J].ChinPharmacolBull, 2016, 32(10): 1064-70.

[24] 黄天文, 何饶丽, 周 梦, 等. 人参皂苷Rg1 对寡聚肽Aβ_(1-42) 增加JNK 活性及诱导凋亡的影响[J]. 中国药理学通报,2015, 31(1): 60-3.

[24] Huang T W, He R L, Zhou M, et al. Effect of ginsenoside Rg1 on JNK and oligomeric Aβ1-42 induced apoptosis[J].ChinPharmacolBull, 2015, 31(1): 60-3.

[25] 戎鑫仁, 贺娅莎, 王 彦. 盐酸小檗碱对糖尿病大鼠肠道菌群结构的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(11): 1221-3.

[25] Rong X R, He Y S, Wang Y. Effects of berberine hydrochloride on intestinal microflora in diabetic rats[J].ChinJIntegrMedCardio-CerebDis, 2016, 14(11): 1221-3.

Recent advances in research of gut microbiota and Alzheimer’s disease

MA Li-na, LIU Jian-gang, LI Hao
(XiyuanHospitalChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system, and its pathogenesis is very complex. As a large number of microorganisms in the human digestive tract, intestinal flora is the important environmental factor in the process of human health and disease. The brain-gut axis is a bidirectional information regulation system which connects the brain and the gastrointestinal. The intestinal microbes can participate in the brain-gut axis activity, and influence the brain function and some related behaviors under physiological and pathological conditions. Recent studies have shown that intestinal microorganisms are closely related to AD, and they interact with each other through immune, endocrine and vagal pathways to form complex networks. Many reports have shown that probiotics or traditional Chinese medicine can regulate the state of intestinal microflora and improve AD symptoms. Therefore, in order to provide a new research idea and method for the clinical prevention and treatment of AD, it is necessary to further study the interaction between intestinal microbes, traditional Chinese medicine and AD.

Alzheimer’s disease; gut microbiota; brain-gut axis; nervous system; probiotics; traditional Chinese medicine

2017-03-15,

2017-05-10

国家自然科学基金资助项目(No 81573819)

马丽娜(1986-)，女，博士生，研究方向：中药药理学，E-mail：malina19860814@126.com； 李 浩(1965-)，男，博士，主任医师，教授，研究方向：中医内科学，通讯作者，E-mail：xylihao1965@126.com

时间：2017-6-7 19:04 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170607.1904.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.07.002

A

1001-1978(2017)07-0893-04

R-05；R287；R322.45；R322.81；R37；R745.7