超顺磁性氧化铁纳米粒子在精准医疗中的研究进展

宋晓伟，高 莹，延光海，金光玉*

[1.延边大学附属延边医院影像一科，吉林 延吉 133000；2.默沙东研发(中国)有限公司，北京 100000；3.延边大学基础学院解剖学教研室，吉林 延吉 133000]

超顺磁性氧化铁纳米粒子在精准医疗中的研究进展

宋晓伟1，高 莹2，延光海3，金光玉1*

[1.延边大学附属延边医院影像一科，吉林 延吉 133000；2.默沙东研发(中国)有限公司，北京 100000；3.延边大学基础学院解剖学教研室，吉林 延吉 133000]

精准医疗对疾病的诊断和治疗提出了更高的要求。超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)因具有良好的超顺磁性，不仅可用于疾病的诊断和治疗，还可作为示踪剂用于疾病的动态监测，在分子影像研究中越来越受到重视。本文就SPION在精准医疗中的研究进展进行综述。

超顺磁性氧化铁纳米粒子；精准医疗；分子影像学

精准医疗指针对不同患者的个体化特征，联合影像学资料，对疾病进行精确诊断和治疗，从而达到最佳治疗效果。个性化医学模式是新型医学模式的核心之一，将替代传统循证医学成为未来医疗发展的新趋势。而影像医学检查技术是个性化医学的核心和基础，其正由单纯提供解剖学信息转向功能成像。精准医疗的重要分支——分子影像学，通过直接或间接监测并记录分子或细胞的时空分布显示生化、生物、诊断或治疗的过程，有助于疾病的精确诊断、评价并监测治疗效果[1]。近年来，超顺磁性氧化铁纳米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPION)成为分子影像学的研究热点。本文就SPION在精准医疗中的研究进展进行综述。

1 SPION

SPION是以Fe3O4或γ-Fe2O3为晶体核心的纳米颗粒，直径10～100 nm；于较弱的磁场中可产生较强的磁性，且其磁性随外磁场撤消而消失[2]。SPION因具有超顺磁性，已被广泛应用于生物医学领域。目前，多种SPION制剂已应用于临床试验，其安全性也越来越被认可[3]。SPION生物相容性较好，在体内可通过正常生理代谢途径与血红蛋白结合，避免积聚于体内，并可应用于肝肾功能较差者；SPION还可增强T2WI，降低T2WI信号强度[4]；上述性质使其在肿瘤诊疗和疾病的示踪方面具有重要的应用价值。SPION的合成方法主要有固相法和液相法，固相法因无法控制纳米粒子的粒径和形态而较少使用；液相法包括共沉淀法、微乳法、电化学法及热分解法等，其中共沉淀法由于原料易得，制备方法简单，产率高，且可满足工业生产需求而最为常用。

2 疾病的精确诊断

“精准医疗计划”需特异性诊断肿瘤，是精确治疗的基础。MR检查无创、安全、无辐射且清晰度高，其增强成像可提高肿瘤的检出率，并降低小病灶的漏诊率。SPION具有良好的超顺磁性，可影响待检测组织周围水分子的质子自旋弛豫行为，扰乱磁场均质性，增强T2成像的精确度，有利于区分肿瘤或炎症区域，提高病变检出率，是理想的MRI阴性对比剂。潘迪等[5]制备叶酸(folic acid, FA)介导耦联3-氨基丙基-三甲氧基硅烷(3-aminopropyl trimethoxysilane, APTMS)的SPION(FA-APTMS-SPION)和乳腺癌细胞孵育后，MR检查示T2WI信号降低显著，提示FA-APTMS-SPION对乳腺癌细胞具有良好的靶向性。Ding等[6]将膀胱癌特异性细胞穿透肽和聚精氨酸肽(R11)修饰于SPION表面，发现膀胱癌细胞摄取SPION-R11呈剂量依赖性，且在体外培养的膀胱癌细胞MR检查中，SPION-R11的T2值降低了73%，而未修饰的SPION的T2值仅降低了12%，证实SPION-R11可作为膀胱癌靶向诊断对比剂。Li等[7]将磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC3)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)受体分别联合涂覆葡萄糖的SPION制成GPC3-SPION和AFP-SPION探针，并用含有探针的培养液分别孵育细胞，结果显示人肝癌细胞对GPC3-SPION探针的摄取量明显高于AFP-SPION探针，且摄取量随时间延长而增加，2～4 h达最佳，提示GPC3-SPION可作为潜在肝癌靶向对比剂。

对SPION进行靶向修饰，可特异性诊断肿瘤，但有研究[8]表明，由于SPION小尺寸效应致比表面积大而易聚集[9]，导致其在生物体内的稳定性和生物相容性降低，磁性改变，影响纳米粒子对肿瘤组织的靶向性。且未经修饰的SPION不易从循环系统快速清除[10]。合理的表面修饰和改性SPION可减少纳米颗粒间的聚集，使其在机体内更好地发挥作用。Lachowicz等[10]应用壳聚糖的阳离子衍生物(cationic chitosan Ha-Cur, CCh)于SPION合成过程中进行修饰，避免SPION于合成后至修饰前的过程中发生聚集，获得的SPION-CCh可在水中均匀分散，具有较高的生物相容性和稳定性，且在体外研究中被证明无细胞毒性。有研究[11]通过开环聚合制备生物相容性良好并可生物降解的聚乳酸-聚乙二醇聚合物胶束，将疏水性修饰的SPION加载到胶束疏水内核，获得粒径约140～170 nm的稳定分散体，分布均匀，且通过细胞和动物实验表明其有望作为MR检查的阴性对比剂。

3 疾病的精确治疗

3.1 药物载体 靶向药物在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞损伤较小。磁靶向药物优势为磁性强，降解性好，并可结合示踪技术实时监测疾病诊疗进程，现为靶向药物的研究热点。Liang等[12]采用SPION为抗癌药物多柔比星的递送载体(实验组)对肝癌行栓塞治疗，与未加用SPION组相比，实验组肿瘤生长速度明显减慢，体积缩小，实验兔生存时间延长；药代动力学显示，由于SPION在肿瘤组织中的高通透性和滞留效应，致多柔比星于肝肿瘤组织内保留时间延长并释放缓慢，可更好地发挥作用。Mosafer等[13]采用含SPION的聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹多柔比星后对实验小鼠进行治疗，发现其肿瘤抑制作用较高且小鼠存活期延长。Lee等[14]将抗癌药物奥沙利铂封装于含SPION的聚乙二醇化碳纳米管，SPION由聚乙二醇改性可达到更好的亲水性及生物相容性；体外实验发现包裹后的奥沙利铂细胞毒性降低，并可持续释放，与游离药物效能相似；MR检查发现通过静脉给药，包裹后奥沙利铂在肿瘤组织内的浓度高于游离药物。有研究[15]采用双重乳液法合成具有SPION内核的两亲性顺铂-聚丙烯酸纳米胶囊，与单用顺铂相比可减少肾毒性，并可改善肺癌的治疗效果。

3.2 基因载体 分子探针中的磁性颗粒在外加交变磁场时，可提高转染效率，称为磁转染。Ge等[16]成功制备含人卵巢癌SKOV3细胞表皮生长因子受体(shRNA)的SPION-shRNA分子探针，发现在外加磁场条件下，其对人卵巢癌SKOV3细胞的转染效率可提高约17%，EGFR蛋白表达量降低约26%，mRNA水平抑制率提高约21%，提示采用SPION-shRNA分子探针进行磁转染可明显提高效率。线粒体在真核细胞能量代谢和凋亡中有重要作用，是治疗肿瘤的理想靶点。Kim等[17]采用PK11195-CHI-PEI修饰的SPION作为线粒体靶向的基因载体(PK-CP-SPION)，发现其细胞毒性低，于外加磁场条件下PK-CP-SPION的转染效率较未加磁场明显升高。

3.3 肿瘤磁流体热疗 Jordan等[18]将磁流体应用于肿瘤热疗时发现，磁流体比微米级颗粒在交变磁场中可获得更多的热量，由此提出磁流体热疗(magnetic fluid hyperthermia, MFH)。MFH为非侵入性物理方法，将纳米级磁流体加入肿瘤组织，于外磁场的作用下利用磁致产热效应将肿瘤加热至42℃以上，并持续一段时间后杀伤肿瘤，且不损伤正常组织。主要机制为当温度达到42℃时，肿瘤细胞因耐热性差而死亡，而正常细胞不受影响。MFH不仅可单独应用杀死肿瘤细胞，还可作为辅助治疗手段提高放、化疗效果。因SPION优良的超顺磁性和生物相容性而成为MFH领域的研究热点。Wabler等[19]研究发现应用于MFH的SPION同样可于治疗过程中作为MRI对比剂监测肿瘤大小及形态。Sadhukha等[20]将表皮生长因子受体靶向SPION用于非小细胞肺癌小鼠的磁热疗发现，其可显著抑制肺肿瘤的生长，且小鼠未表现出呼吸窘迫症状。

4 疾病的活体监测

精准医疗的目标是精确诊断和治疗，需对疾病的诊断和治疗过程行动态监测，如在探究肿瘤细胞转移部位和肿瘤代谢的分子通路时，需不改变肿瘤细胞活性的同时采用示踪技术对靶细胞进行观察。应用SPION作为示踪剂，结合MRI、靶组织及靶细胞的示踪成像技术致靶部位可视化，便于评价诊疗效果；其有效成像时间长，可观察细胞的动态迁徙过程，且空间、时间分辨率高，对比度良好。Spira等[21]采用转染剂将SPION标记人黑素瘤细胞后发现，SPION不影响黑素瘤细胞的活力和增殖，且彻底洗涤后仍与细胞膜结合紧密；采用转染剂可促进细胞吸收铁，但不改变吸收量。MR可见细胞内铁含量随时间推移逐渐减少，但第7天时细胞内铁含量仍为初始水平的30%，不影响观察，但如何去除细胞外铁避免混淆对靶细胞的追踪仍需进一步研究。有研究[22]证实采用SPION标记大鼠间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)后，其存活、增殖无明显差异，但在多发性硬化的动物模型中[23]SPION标记的MSC加剧了疾病进展，而未标记的MSC改善了症状，因此需进一步研究比较SPION标记MSC在不同器官的修复效率。

此外，应用于肺灌注成像中的示踪剂99Tcm稳定性差，于使用前需与大分子白蛋白(macroaggregated albumin, MAA)缀合成99Tcm-MAA后才可应用于临床诊断，但其半衰期仅为6 h，对临床检查人员要求高。Zhou等[24]应用SPION与MAA缀合成SPION-MAA作为肺灌注成像的示踪剂，相比99Tcm-MAA，SPION-MAA于注射后稳定存在，由于MR的无创性，应用SPION-MAA避免了放射核素对机体的潜在损害。此外，SPION-MAA经肝脾代谢，对肾功能不全的患者更加安全。

5 展望

在精准医疗的趋势下，以患者为中心的早期、精准、安全诊断及有效辅助治疗成为影像医学工作者的目标。SPION具有优良的超顺磁性，可作为：①MRI对比剂应用于疾病诊断；②药物和基因的载体参与疾病治疗；③示踪剂对疾病诊断和治疗过程行动态监测。转化医学是医学发展的必然要求，如何将SPION的相关研究成果应用于临床亟待解决。此外SPION进入体内易聚集，导致诊疗效果差，故对SPION进行改性和表面修饰将是今后的研究重点。

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Researchprogressesofsuperparamagneticironoxidenanoparticlesinprecisionmedicine

SONGXiaowei1,QAOYing2,YANGuanghai3,JINGuangyu1*

(1.DepartmentofRadiology,YanbianUniversityHospital,Yanji133000,China;2.MSDR&D[China]Co.Lid,Beijing100000,China; 3.DepartmentofAnatomy,SchoolofBasicMedicalSciences,YanbianUniversity,Yanji133000,China)

The demand for diagnosis and therapy of diseases should be higher in the era of precision medicine. The superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) is used in diagnosis, therapy, and monitor of diseases due to its good superparamagnetism, which has always been paid more attention in molecular imaging. The research progresses of SPION in precision medicine were reviewed in this article.

Superparamagnetic iron oxide nanoparticles; Precision medicine; Molecular imaging

R445.2

A

1003-3289(2017)12-1907-04

国家自然科学基金(81160176)、吉林省科技厅项目(20150101199JC)。

宋晓伟(1994—)，女(满族)，吉林伊通人，在读硕士。研究方向：肿瘤分子影像学。E-mail： song_xw@126.com

金光玉，延边大学附属延边医院影像一科，133000。

E-mail： kimguangyu@163.com

2017-05-17

2017-07-16

10.13929/j.1003-3289.201705106