丁酸梭菌作用机理与研究进展

田召芳李春蕾党安坤

（1，南京农业大学动物医学院 210095；2，山东省烟台市动物疫病预防与控制中心 264003；3，山东省动物疫病预防与控制中心 250022）

丁酸梭菌作用机理与研究进展

田召芳1,2李春蕾2党安坤3*

（1，南京农业大学动物医学院 210095；2，山东省烟台市动物疫病预防与控制中心 264003；3，山东省动物疫病预防与控制中心 250022）

丁酸梭菌是一种以产丁酸为主要代谢产物的专性厌氧芽孢杆菌，丁酸梭菌较非芽孢菌具有耐热、耐酸和耐多种抗生素等生物活性，可定植于机体肠道，抑制机体肠道内志贺菌等有害菌的生长、促进机体内双歧杆菌等有益菌的生长、促进营养物质的吸收、改善肠道功能等。本研究主要对丁酸菌作用机理以及在人类、动物和其他方面的应用进行综述，跟踪丁酸梭菌在促进动物生长及提高动物免疫力的发展方向，探究丁酸梭菌是否能在协同抗生素治疗疾病的同时抑制耐药菌的产生。

丁酸梭菌；益生菌；作用机理；研究进展

丁酸是丁酸梭菌产生的一种天然物质，主要存在于反刍动物的奶和肠道中，其中大肠中存在高浓度的丁酸，而在结肠中广泛被上皮细胞利用，主动代谢并产生能量[1]。而丁酸梭菌主要存在于动物和人类的消化道、肠道以及粪便中，环境中的土壤，酒窖泥等。丁酸梭菌是1933年由日本的千叶医科大学宫入近治博士首先发现并进行研究的。丁酸梭菌在调节肠道微生态平衡，促进营养物质吸收和抑制致病菌的发展具有重要的意义，近年来国内外众多学者投入到丁酸梭菌的研究中，并在丁酸梭菌研究中取得一些重要成果。

1 丁酸梭菌的作用机理

近几年来，丁酸梭菌已经被广泛应用于一系列人类和动物方面肠道疾病的治疗，广泛被用作饲料添加剂，提高动物免疫力。但丁酸梭菌的作用机理非常复杂，具体机制尚未被完全发现，但已经有众多学者在不同领域发现了不同的作用机制。Segain等实验发现，丁酸梭菌能够在动物机体出现炎症反应时调节基因表达，抑制NF-kB信号通路从而抑制炎症[2]。Isono A等研究丁酸梭菌是否能够影响Toll样受体4（TLR4）在人结肠上皮细胞中的表达时发现，丁酸梭菌产生的丁酸能使结肠上皮细胞TLR4 mRNA表达水平下调，达到保护结肠效果[3]。2015年，王腾浩等发现产抑菌蛋白的丁酸梭菌，证明起抑菌作用的是抗菌肽[4]。该发现为临床抑制细菌的生长提供了科研依据，我们可以大量培养丁酸梭菌提取抗菌肽，用于临床抑菌治疗。同年，廖秀冬发现，丁酸梭菌通过降低小鼠血清肾上腺皮质激素皮质酮含量而显著提高肝脏和结肠黏膜的抗氧化能力[5]。这些研究说明丁酸梭菌是通过产生丁酸，抗菌肽和调节信号通路等调节机体表达，提高机体免疫力，为丁酸梭菌可能就是通过产生丁酸和调节基因表达来发挥其免疫调节作用奠定理论基础。

2 丁酸梭菌在人类方面的应用

丁酸梭菌在人类疾病方面具有抗炎、抗癌、提高免疫力等作用，在临床应用和人类疾病防治方面具有很大的潜力[6]。1944年，丁酸梭菌制剂在日本正式投入临床应用，主要治疗菌群紊乱引起的肠炎、腹泻、消化不良等疾病，同时取得显著效果。2005年，我国青岛东海药业有限公司开发的丁酸梭菌制剂通过了国家食品和药品监督管理局GMP认证，其主要用于调理肠道菌群稳定。随后，青岛东海药业有限公司在2009年研究丁酸梭菌对恶唑酮诱导的大鼠肠炎作用，发现丁酸梭菌降低IL-23和肿瘤坏死因子 （TNF-alpha）含量的效果优于美沙拉嗪或丁酸钠等[7]。该结果的发现为人类治疗炎症减少抗生素的大量使用开辟了新的道路。Imase K等研究丁酸梭菌与抗生素并用根除幽门螺旋杆菌时肠道菌群变化及机体变化时发现，丁酸梭菌和抗生素合用治疗幽门螺旋杆菌，能有效预防单独使用抗生素治疗幽门螺旋杆菌导致的相关性腹泻和肠道菌群失调这些副作用[8]。丁酸梭菌联合抗生素治疗幽门螺旋杆菌给许多慢性胃炎患者带来了希望，同时也降低了胃癌的发病率。随后，Arimochi H等在研究丁酸梭菌发酵大豆蛋白产生诱导细胞凋亡的物质，发现该物质对人结肠癌细胞有毒性作用能抑制人结肠癌细胞的生长[9]。该发现为许多结肠癌患者带来了福音。刘丽丽等观察发现，早产儿临床使用丁酸梭菌活菌制剂能减少早产儿喂养过程中呕吐、腹胀、腹泻的发生，促进早产儿的生长发育，对防治喂养不耐受具有重要意义[10]。次年，陈峰和李司鹏探讨了丁酸梭菌防治新生婴儿高胆红素血症的疗效，发现口服丁酸梭菌的活菌制剂能降低黄疸发生率[11]。2015年，王艳芳等学者研究表明，在不同鼠胃溃疡模型中使用丁酸梭菌活菌制剂具有抗炎症作用。同年，Kanai T等研究表明，丁酸梭状芽孢杆菌作为益生菌能诱导巨噬细胞产生白细胞介素-10通过Toll样受体和髓样分化的初级反应等途径预防急性结肠炎[12-13]。2015年，Cassir研究了丁酸梭菌菌株和菌群失调与早产儿坏死性小肠结肠炎的关系，发现坏死性小肠结肠炎与丁酸梭菌菌群失调以及缺乏等有关系[14]。丁酸梭菌在人类临床应用中存在许多益处，为人类消化道疾病，提高免疫力等作出巨大贡献。

3 丁酸梭菌在动物方面的应用

3.1 调整肠道菌群，促进生长

丁酸梭菌对动物致病菌有抑制作用，例如猪大肠杆菌，猪肠炎沙门氏菌和金黄色葡萄球菌等均有显著抑制作用[15]，同时能提高饲料利用率，增强动物免疫力。在2007年，王保正等探究丁酸梭菌对仔猪生长性能的影响发现，饲喂丁酸梭菌组的仔猪至转群时平均日增重明显高于对照组，而且实验组的料重比明显低于对照组[16]，充分说明饲料中添加丁酸梭菌能显著促进仔猪的生长。2011年，Kong Q等研究丁酸梭菌活菌口服液对小鼠肠道菌群的影响发现，摄入丁酸梭菌能显著提高益生菌数量，减少小鼠肠道菌群生态系统中不必要的有害菌群[17]。同年，Zhang等对丁酸梭菌制剂对肉鸡生产性能和消化道的影响研究发现，日粮中添加丁酸梭菌制剂有利于肉鸡肠道健康，促进肉鸡生长[18]。Zhao X(2013)等研究了丁酸梭菌活菌对肉鸡生长性能、脂质代谢的影响，发现饲喂丁酸梭菌能够促进肉鸡的生长[19]。

3.2 增强免疫力，协助治疗疾病

在2008年时，Kohiruimaki M等研究在奶牛临产期添加酪酸菌制剂对产期奶牛外周血白细胞数量的影响发现，饲喂丁酸梭菌活菌制剂可以提高产期奶牛CD4-T细胞数量，提高奶牛的免疫力[20]。高权新 (2011)等人发现，丁酸梭菌具有抑制大肠杆菌诱导的鸡胚肠细胞凋亡能力，为使用丁酸梭菌制剂抑制大肠杆菌诱导的肠细胞凋亡和治疗鸡出血性大肠杆菌病提供理论依据[21]。丁酸梭菌制剂在动物身上应用已经获得农业部批准，改善动物肠道健康，促进动物生长。

4 其他方面应用

丁酸梭菌研究涉及领域越来越广泛，杨贵清等人（2010）研究发现，根据丁酸梭菌生理生化特性，用过同源重组技术构建了高产丁酸的丁酸梭菌，为丁酸的化工生产转型为木质纤维素同步糖化发酵提供了新的研究思路[22]。年贾志新 （2014）研究发现，饲喂丁酸梭菌能够不同程度上提高樱桃谷雏鸭肝脏中抗氧化生化指标，显著提高血清中抗氧化指标[23]。廖秀冬 （2015）研究日粮中添加丁酸梭菌对肉鸡的影响发现，丁酸梭菌能提高肉鸡十二指肠、空肠和回肠黏膜、血清和肝脏的抗氧化能力[24]。抗氧化能力的发现给化妆品行业和美容界带来了福音，为以后将丁酸梭菌应用到人类护肤品行列提供了理论基础。现在生物制氢受到工业和学术领域的广泛关注，2016年中国科学技术大学学者等研究发现利用丁酸梭菌能增加产氢率。

丁酸梭菌作为益生菌的作用机制将被充分利用。

5 讨论

丁酸梭菌在国内外临床应用已经有70多年历史，不仅在人类身上广泛应用还在动物身上大肆研究，为人类肠炎和腹泻，动物疾病预防开辟新篇章。丁酸梭菌是调节肠道菌群稳定的益生菌，维持肠道菌群的稳定，促进肠道消化吸收能力，提高机体免疫力。在人类方面，丁酸梭菌在预防和治疗机体炎症，抑制癌细胞生长等方面发挥巨大作用；在动物方面，丁酸梭菌在提高饲料利用率，降低料肉比，提高动物免疫力，减少抗生素在畜产品中的滥用，降低耐药菌的产生，促进动物健康生长和降低全球耐药性具有重要意义。丁酸梭菌作为一种益生菌，具有无毒，无副作用的优势为人类、动物健康做出巨贡献。在未来，我们将加深研究丁酸梭菌与抗生素以及其他益生菌的协同作用，为人类和动物健康做出更大的贡献。

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[24]廖秀冬.酸梭菌的筛选及其对动物抗氧化能力和肉鸡肉品质影响的研究[D].中国农业大学,2015.

*通讯作者：党安坤

山东省重点研发计划项目 （2015GNC110027）。