绝经后骨质疏松症药物治疗的现状与思考

王柄棋 孙雨晴 陈翔 郑雪峰 林燕萍

福建中医药大学，福建 福州 350122

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是绝经后妇女体内雌激素水平下降，导致的一种以骨量减少、骨组织显微结构遭到破坏为特征，骨脆性增加和易于骨折的全身代谢性骨病，属原发性骨质疏松症[1]。最新流行病学调查表明[2]：绝经后骨质疏松症的发病率随着年龄逐年递增，严重影响了中老年妇女的健康及生活质量。目前绝经后骨质疏松症的药物治疗仍以西药为主，临床上常用钙剂和维生素D作为日常基本补充剂，在此基础上搭配促进骨形成药物或抗骨吸收药物；中药则根据辨证论治，多选用经方。但其疗效尚难以完全满足临床对PMOP防治的需求。因此，笔者对绝经后骨质疏松症药物治疗的现状作一综述，并提出自己的一些思考，总结如下：

1 西药

1.1 基础药物

骨基础药物包括钙剂，维生素D及其衍生物等。钙剂可以减少骨量丢失，增加骨密度。维生素D能促进肠钙的吸收，反馈调节PTH，降低骨转换率，同时还能增强肌力和平衡力，降低跌倒和骨折的风险[3]。临床上钙剂常联合维生素D使用，治疗方案视个体差异而定。联合用药时钙剂不超过800 mg/d[4],口服维生素D3作为维生素D补充的首选方法，每日推荐剂量20 μg/d，大剂量摄入可能潜在增加肾结石和心血管疾病的风险，需密切监测血钙和尿钙。

1.2 抗骨吸收药物

此类药物通过抑制骨吸收的过程，减少骨重建过程中骨吸收大于骨形成所丢失的骨量。具体包括雌激素(Estrogen)、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、双膦酸盐类(bisphosphonates,BPs)、降钙素(caicitonin,CT)等。

雌激素能通过降低IL-1、IL-6的分泌和对CT和PTH的影响来抑制骨的吸收。其临床疗效确切，短期内作为防治绝经后骨质疏松症的一线药物[5]，但其长期使用可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的风险[6]，极大的限制了其临床使用。雷洛昔芬作为目前唯一被FDA批准用于防治绝经后骨质疏松症的SERMs，既保留了雌激素对骨的保护作用，又避免了子宫和乳腺疾病的风险，但由于增加了静脉血栓栓塞的风险，也限制了其进一步推广。口服BPs是目前防治绝经后骨质疏松症的一线药物，但是由于其长期服用导致的不良反应和口服给药较低的依从性等问题，其用量也在逐渐降低。最新研究表明静脉给药有着良好发展前景，绝经后骨质疏松患者每年1次静脉注射5 mg唑来膦酸能有效改善骨密度和降低椎体骨折发生率，同时提高药物使用的依从性[7]。降钙素是由32个氨基酸构成的一种多肽激素，临床常用鲑鱼降钙素鼻喷剂，长期使用会增加患癌症的风险[5]。口服降钙素作为新的替代疗法，在改善BMD和药物安全等方面有明显优势[8,9]。新药狄诺塞麦(Denosumab)是一种针对OPG-RANKL-RANK系统的单克隆抗体，能增加骨密度及减少骨折的发生，具有良好的安全性[10]，目前尚未在国内上市。

1.3 促进骨形成药物

在防治绝经后骨质疏松症的过程中，仅防止骨量进一步丢失是不够的，促进新骨的形成同样重要。那些能够刺激成骨细胞活性，增加骨骼的骨量和减少骨折发生率的药物无疑成为目前研究和开发的热点，下面就其中代表性的几种药物进行简单的介绍。

甲状旁腺激素(parathyriodhormone,PTH)临床常用的有全段PTH 1-84和其片段PTH 1-34(特立帕肽Teriparatide)两类。后者作为中国CFDA唯一批准用于防治绝经后骨质疏松症的促进骨形成药物，间歇性小剂量的使用能显著的促进骨的形成[11]，但是其不足2年的使用期限[12]和联合或序贯用药的问题也给临床使用带来困惑。氟制剂能刺激成骨细胞的增殖,低剂量(<30 mg/d)时能促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂,提高骨密度；但较高剂量时会导致骨的矿化延迟,甚至骨软化症[13]。与此同时，胰岛素生长因子-1、骨硬化素抗体等新型促骨形成药物[14]的实验正在如火如荼的进行着，说明了促进骨形成药物拥有广阔应用前景。

1.4 双重药理作用药物

雷尼酸锶(Strontium ranelate)是2004年上市的首个双重作用药物，通过作用于钙敏感受体和OPG-RANKL-RANK系统来促进成骨细胞增殖和抑制破骨细胞分化。Reginster[15,16]的系列研究证明了其良好的耐受性及长效的安全性。2012年EMA针对雷尼酸锶的风险管理提出警告，不再建议用于制动患者或静脉血栓栓塞患者，并就严重皮肤反应修订了药品说明书。

从上文我们不难发现，毒副作用是制约西药临床使用的关键问题，临床医师在这方面也是绞尽脑汁。如：雌激素通过与钙剂和维生素D合用来减少用药量，或者与雄激素和孕激素联用来减少其对乳腺和子宫的刺激；维生素D在配合高效骨吸收药物(唑来膦酸 Zoledronate 或狄诺塞麦Denosumab)使用时，常需要在负荷剂量基础上进行维持治疗；以及降钙素口服疗法的出现，避免了鼻喷剂的患癌风险，同时也增加了相比注射剂给药的依从性。

2 中药

中医理论认为“肾为先天之本，主藏精，主骨生髓”，表明肾精和骨骼密切相关，同时《素问·上古天真论》言“女子七岁，肾气盛，齿更发长……七七, 任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也”揭示了绝经后妇女骨骼痿弱是因为肾精的衰竭。然而肾精要靠后天脾胃运化的水谷之精的充养，且肝肾同源、乙癸同源，肝血肾精相互滋养。《灵枢·本藏》中的记载“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”表明了骨骼与经脉气血的通利也密切相关。因此中医药治疗本病多以“补肾健脾养肝，活血化瘀”为治则。

2.1 单味中药

这类药物临床多分为补虚药和活血化瘀药。较为常用的有：淫羊藿、杜仲、骨碎补、巴戟天、葛根、黄芪、丹参等。上述药物为中药治疗PMOP的核心药物，也是近来实验研究的热点。淫羊藿又名仙灵脾，味辛、苦、温，归肾、肝经，有补肾壮阳、强筋骨、祛风湿的作用，其为补肾壮阳之要药。杜仲性温，味甘，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、止痛、安胎的功效。丹参性味苦，微寒，归心、心包、肝经，有活血调经、祛瘀止痛、凉血除烦之功效。葛根味甘、性凉，归脾胃经。传统意义上属于解表药，但因其具有升发脾胃清阳之气、疏解肝郁的功效，因此可用于治疗脾虚肝郁之骨痿、骨痹。

2.2 中药提取物

上述中药所含的化学成分较为复杂，最大限度的提取其有效成分，可发挥最大疗效。目前药理实验研究的较为成熟的有淫羊藿总黄酮、淫羊藿苷、淫羊藿素、葛根素、丹参酮、人参皂苷、骨碎补总黄酮等。宋敏等[17]用含总黄酮的血清干预新生大鼠颅骨成骨细胞的实验表明总黄酮能通过上调OPG/OPGL的基因表达水平，从而促进成骨细胞的增殖分化和抑制破骨细胞的活化。淫羊藿苷可促进rBMSCs成骨性分化和OPG / RANKL 基因的表达来发挥促骨形成和抑制骨吸收的作用[18,19]。淫羊藿素则能通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路促进大鼠 BMSCs 体外成软骨分化[20]。葛根素[21,23]作用于转化生长因子-β1及OPG/RANKL 系统促进成骨细胞增殖，同时抑制 1,25-二羟基维生素 D3的促骨吸收功能。丹参酮[24]可发挥类雌激素作用，减缓雌激素水平的降低，抑制骨高转换。目前临床常用的强骨胶囊的药物成分就是从中药骨碎补中提取的骨碎补总黄酮，其能提高去卵巢大鼠Ⅰ型胶原和OPG的表达水平，抑制RANKL、RANK的表达，降低骨转换率，增加骨密度[25,26]。

2.3 复方制剂

目前OP的临床分型虽尚未统一，但其治则多以“补肾健脾养肝，活血化瘀”为主，常见的有补肾健脾法、补肾壮骨法、补益肝肾法、补肾活血法。故临床多依法选方，分为经方和验方。

经方是我国历代名医所创的经典方剂，临床应用广泛，如：补中益气汤合用金匮肾气丸加减、右归丸加减、六味地黄丸加减、补肾活血方加减等。李东胜[27]的研究表明六味地黄丸可发挥类雌激素样作用，提升血清中雌二醇、降钙素和骨钙素的水平，调节人体内环境微量元素平衡；孙美华[28]的研究发现六味地黄丸能增加股骨粗隆、股骨颈区和华氏三角的骨密度；证实了其用于防治PMOP的可行性。梁启明[29]的实验表明右归丸能增加患者骨矿含量，改善其临床症状。

验方是医者在经方的基础上加减化裁而成，是医者临床感悟的升华、生活与智慧结晶的体现。如:健骨颗粒、补肾壮骨颗粒、补益肝肾方、补肾活血汤等。健骨颗粒是福建中医药大学的补肾健脾经验方，相关实验[30,32]表明健骨颗粒防治PMOP的机制可能通过抑制破骨细胞CAⅡ、CK、MMP9mRNA的表达，同时上调成骨细胞ERK、PCNA、CyclinD1mRNA的表达；涂强等[33]用补肾壮骨颗粒含药血清干预去势大鼠骨髓间充质干细胞的实验显示其能促进MSCs的增殖；冯雪烽等[34]的实验表明补益肝肾方能提高患者骨密度，血清降钙素、碱性磷酸酶水平；研究[35]显示补肾活血汤能增加去势大鼠的骨钙含量和股骨骨密度。

药理学研究和临床实验表明中药拥有多靶点、毒副作用小、价格低廉等优势。然而其症候分型尚未统一、未能从分子水平揭示其作用机制[36]等问题也使得其研究成果缺乏说服力，制约着临床进一步的推广。

3 现状思考

随着对绝经后骨质疏松症及骨代谢过程认知的逐步提高，骨转换指标的研发和其它诊断技术的突破，骨质疏松诊断从单一的平面影像学逐渐过渡到对骨强度、骨微结构、骨材料特性等多维度鉴定。临床医师能更准确地评估骨组织损害程度和药物作用机制，更好的指导临床用药。

因此，笔者认为在上述大环境下，以下几个方面可大有作为：第一，治疗药物的种类日益繁多，为临床带来更多选择性的同时也增添了不少困惑，应尽快完善从单一用药推进至序贯或联合用药的给药策略，使患者获得最长的骨保护期，并减少长期单一用药的不良反应，如：特立帕肽与Denosumab或者唑来膦酸的联合治疗可能有助于扩大PTH的“合成代谢窗”[37]；第二，药物治疗进入“全程管理”[38]模式，针对疾病发展的不同阶段及病情轻重程度，选用相应的治疗药物和治疗方案,如：对于较年轻的普通绝经后骨质疏松症患者应首选使用抗骨吸收药物治疗，当治疗失败出现脆性骨折时，才考虑使用促骨形成药物；第三，明确与统一PMOP的中医临床症候分型和量化评分标准，使其能更好的指导临床用药；第四，加大中药、西药联合使用的力度，一来可以发挥二者的优势，二来可以减少西药用量和治疗疗程来控制其毒副作用。招丽娟[39]近期临床实验显示，鲑鱼降钙素鼻喷剂联合骨宝口服液治疗PMOP，有效缓解骨痛症状、提高骨密度，缩短鲑鱼降钙素的使用疗程，符合药物安全、有效的使用原则。杨阳[40]采用钙尔奇D片联合青娥丸口服也验证了这一点，表明中西药物配合使用拥有良好的发展前景。

综上所述，绝经后骨质疏松症属慢性退行性疾病，其治疗周期长，对药物使用依从性有着较高要求。目前尚未找到较为理想的治疗方案，但随着不断的研究探索，相信这一天会很快到来。