1例甲氨蝶呤致严重口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制合理用药分析

高 艳，高 焕，查登峰

（江西省景德镇市第二人民医院，江西 景德镇 333000）

·合理用药·

1例甲氨蝶呤致严重口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制合理用药分析

高 艳，高 焕，查登峰

（江西省景德镇市第二人民医院，江西 景德镇 333000）

目的使临床更加合理地使用甲氨蝶呤（MTX），以减少不良反应的发生。方法临床药师通过参与1例甲氨蝶呤化疗后导致重度口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制肿瘤患者的会诊和治疗，分别从其原因、防治方法和药学监护等方面进行综合分析。结果提前做好防治措施，可减轻甲氨蝶呤不良反应的程度，增加患者依从性，减少住院天数。结论临床药师参与临床查房、药学监护及会诊，对提高临床诊疗水平及保障患者用药安全、有效、经济、合理具有极大的促进作用。

甲氨蝶呤注射液；临床药师；口腔溃疡；骨髓抑制；药学监护

甲氨蝶呤（MTX）是叶酸拮抗剂，以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶而抑制四氢叶酸合成，造成细胞内核酸合成障碍起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，属细胞周期特异性药物，作用于细胞周期的S期，对增殖比高、增殖周期短（24～48 h）、更新快的正常组织细胞，如骨髓和皮肤、消化道黏膜上皮细胞具有较高的亲和性，故其不良反应主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和胃肠道反应，临床表现为贫血、粒细胞及血小板减少，皮疹、剥脱性皮炎、表皮坏死松解症、口腔溃疡，呕吐、腹痛腹泻、肛周溃疡、糜烂等[1－2]。另外，MTX还可引起肝肾功能损害、肺损害甚至神经系统损害等，国外研究表明，MTX引起的急性肝脏毒性与MTX在机体内的主要代谢产物7－OH－MTX浓度相关[3]。在MTX众多的不良反应中，皮肤黏膜炎及骨髓抑制最常见，且尤以前者为甚。有文献报道，用HD－MTX行化学治疗（简称化疗）后，虽经充分水化、碱化并给予四氢叶酸钙解救，黏膜炎的发生率仍高达20% ～25%[4]。严重黏膜炎不仅会影响患者进食及延长住院时间，而且还可引起便血、败血症、感染性休克甚至死亡[5]，严重影响了下1个疗程的化疗，目前尚无特效治疗。近日，我院肿瘤科收治了1例由MTX单药0．2 g（1～5 d）化疗后导致Ⅳ度口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制的患者，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，44岁，已婚，2016年3月在我院妇产科明确诊断为侵袭性葡萄胎。清宫术后给予“甲氨蝶呤0．2 g单一药物1至5天方案”化疗。此次因“第2个疗程化疗后第6天，口腔疼痛4天”入院。查体：体温37．8℃，口腔严重疼痛不适，口腔黏膜及上腭均见有多发糜烂溃疡，伴脸颊皮温高。既往史：平素体健，无特殊重大疾病史和外科手术史，否认有药物过敏史和输血史，否认有高血压、糖尿病史，否认肺结核、肝炎等传染病史。

2 治疗与转归

入院后，妇产科血常规检查示：白细胞0．97×109／L、中性粒细胞 0．05×109／L、血红蛋白 84 g／L、血小板122×109／L；口腔分泌物涂片结果示：上皮细胞（＋／－），红细胞（＋＋），白细胞0～2／HP。医生行病房消毒，下达接触隔离医嘱，治疗上予康复新液含服、重组人粒细胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次）升白细胞，头孢噻肟钠（2 g，静脉滴注，每天2次）抗感染，以及复方乳酸钠等营养补液等对症支持治疗。2 d的对症治疗后，复查血常规示：白细胞0．72×109／L，中性粒细胞数降至0，考虑患者严重Ⅳ度骨髓抑制，经肿瘤科医师、临床药师会诊后，转肿瘤科进一步治疗。转入肿瘤科后继续给予重组人粒细胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次，用3 d），注射用重组人白细胞介素11（1．5 mg，皮下注射，每天2次，用3 d），临床药师告知医师头孢噻肟钠对铜绿假单胞菌无效，建议医师改用哌拉西林他唑巴坦（4．5 g，静脉滴注，每天2次，用6 d）抗感染，并给予0．9%氯化钠注射液和康复新液漱口，补充维生素C（1 g，静脉滴注，每天1次，用5 d）等对症治疗，8 d后好转出院。

3 讨论

3．1 Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔溃疡的发生原因

从患者病程来看，该患者既往无血液系统疾病，无感染、脾功能亢进等基础疾病，肝、肾功能正常，基本排除自身疾病引起Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔溃疡的可能。从药物方面考虑，MTX常见的不良反应即为骨髓抑制和口腔黏膜炎，大剂量使用时尤为明显，该患者是小剂量给药（2．0 g／d，1～5 d），2个疗程后就出现Ⅳ度骨髓抑制和严重口腔溃疡，可能与患者自身体质对MTX的敏感和代谢慢有关。查阅该患者前2个疗程的其他用药情况，均无骨髓抑制和口腔溃疡的不良反应。因此，可以明确该患者Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔溃疡的原因是MTX化疗后的不良反应。

3．2 选用头孢噻肟钠抗感染的合理性

根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[6]，该患者中性粒细胞0．05× 109／L，1 d后降为0，体温37．8℃，严重口腔溃疡，属粒缺伴发热的高危人群，高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。推荐单一使用抗假单胞菌β－内酰胺类药物，包括哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁或美罗培南）或帕尼培南－倍他米隆、头孢吡肟或头孢他啶。当有并发症如低血压和（或）肺炎，疑有或确诊为耐药菌感染时，可加用其他抗菌药物。

因此，该患者在妇产科时，口腔分泌物涂片未检出致病菌，选用头孢噻肟抗感染是不合理的，因为头孢噻肟对铜绿假单胞菌无效，无法覆盖可能致病菌，转至肿瘤科后，临床药师建议选用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的哌拉西林－他唑巴坦抗感染，效果肯定，患者情况逐渐好转。

3．3 如何对MTX所致不良反应进行防治

有资料显示，MTX常见不良反应有骨髓抑制(占76%～80%)，胃肠道反应(占68．3%)，口腔黏膜改变(占63%)，严重口腔黏膜溃烂(占36．1%)，肝功能损害(占20%)。故为保证治疗方案顺利实施，采取适当的预防措施是必需的，如充分的水化、碱化及适宜的四氢叶酸钙解救等[7－8]。该患者在我院妇产科行2个疗程MTX 0．2 g单一药物1～5 d化疗时，未经充分水化、碱化，也未用亚叶酸钙解毒，故化疗后出现严重口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制。因此，为防治MTX所致的不良反应，应做到以下几点：

1）严格执行化疗计划、准确执行医嘱，明确MTX常见不良反应，并进行预防和监测，提前给予预防恶心、呕吐等处理。

2）充分水化和碱化尿液。曾有报道，因水化不足引起严重皮肤、黏膜炎致死者[1]。其次，MTX主要经尿排泄，在酸性条件下易于沉积于肾小管内，而产生肾毒性；同时，由于肾毒性使MTX排泄不足，导致其在其他系统的毒性反应增加，故碱化尿液、充分水化有利于MTX从肾脏排泄，减少肾毒性[9]。

3）使用亚叶酸钙（CF）进行解毒。MTX是叶酸拮抗剂，以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶而抑制四氢叶酸合成，造成细胞内核酸合成障碍起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。甲酰四氢叶酸在体内可以转变为四氢叶酸，减轻大剂量MTX的毒副作用而起到解救作用[10]。叶酸进入肿瘤细胞的透过能力低于正常细胞，且肿瘤细胞对CF需求量超过正常细胞。因而，一定剂量的CF可使正常细胞得到解救，而肿瘤细胞却得不到解救或得不到充分解救[11]。在合适时间选择合适剂量的CF解救是大剂量MTX最大限度发挥其治疗作用而又保护正常组织的关键。一般认为，CF解救的剂量为每次15 mg／m2，总量不应大于MTX量的10%[12]。据报道，低剂量MTX [0．4 mg／（kg·d）]治疗侵蚀性葡萄胎，需要监测血药浓度，并用CF解救[13－15]，另有学者观点则相反。该患者骨髓抑制及口腔溃疡严重，考虑该患者个人体质对MTX敏感或代谢慢等可能性，临床药师建议监测血药浓度和用小剂量亚叶酸钙（30 mg／d）解救。

4）治疗期间注意肝功能的保护，随时监测，注意患者的主诉。

3．4 临床药师应如何对其进行药学监护

首先，就口腔溃疡的问题对患者进行用药教育，告知患者暂不可用牙刷刷牙，采用棉签并用0．9%氯化钠注射液擦洗，饭前饭后均需用0．9%氯化钠注射液漱口。康复新液1次10 mL，1日3次，含漱时头后仰，让液体在咽部停留，咕噜咕噜吹水约10 s，然后在口腔内停留1 min，并轻轻鼓动两颊，让漱口液与黏膜充分接触后吐出。

其次，应对患者进行饮食教育。该患者经过治疗后，情况有所好转，可少量进食流质食物。临床药师鼓励患者少量多餐，进食富含蛋白质、热量高、富含维生素、含铁质、含叶酸丰富、清淡易消化的半流质饮食，如含铁（肝脏、瘦肉、豆类）、蛋类、胡萝卜和黄绿蔬菜（捣碎与稀饭同煮）、奶制品等。不要进食对口腔黏膜有刺激的食物，如辛辣和酸度较高食物，避免粗硬及易损伤口腔黏膜的食物，并告知患者多喝水。患者咨询是否可以喝蜂蜜水，临床药师通过询问患者和查阅病历，了解到该患者无糖尿病史，血脂正常，本身营养不足，故告知患者可以服用。

最后，对患者加强心理教育。治疗中，临床药师及时与患者保持沟通，了解患者的心理状态，告知患者口腔溃疡和骨髓抑制的原因，和通过治疗后逐渐好转的病情，增强患者治疗的信心，积极配合治疗和护理，树立战胜疾病的信心。

4 结语

很多患者抵触化疗是因为肿瘤患者化疗最容易出现胃肠道反应、骨髓抑制和药品不良反应，一旦患者出现严重不良反应，不仅影响化疗疗效，延长住院时间，还会降低患者的治疗依从性。

本例患者在没有临床药师的妇产科化疗时，未经充分水化、碱化，未对MTX进行血药溶度监测，未及时给予亚叶酸钙解毒，故化疗后出现严重口腔溃疡和Ⅳ度骨髓抑制，没有临床药师的用药教育，患者出院后不知道要定期复查血常规，也不知道口腔溃疡可能是化疗药物导致的不良反应，情况严重后才来院就诊。临床药师参与患者的治疗，给医师提供有关药物方面的知识补充，对患者进行用药教育和用药监护可减少或避免不良反应的发生，增强治疗效果，为患者提供更安全、有效、经济、合理的药学服务。

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Case Analysis of 1 Patient with Severe Oral Ulcer andⅣ Degree Bone Marrow Inhibition Caused by Methotrexate Chemotherapy

Gao Yan，Gao Huan，Zha Dengfeng
（Jingdezhen Second People′s Hospital，Jingdezhen，Jiangxi，China 333000）

Objective To make more reasonable clinical use of methotrexate（MTX）and reduce adverse reactions．Methods Pharmacists participated in the diagnosis and treatment of 1 patient with severe oral ulcer and Ⅳ degree bone marrow inhibition caused by the methotrexate chemotherapy．The patients were analyzed comprehensively from their causes，controlmethods and pharmacy care．Results Prevention and control measures in advance could reduce the degree of methotrexate adverse reaction，increase patient′s compliance，and reduce the number of days in hospital．Conclusion Clinical pharmacists could promote the level of clinical treatment and contribute to safety，effectiveness，economy，rationality of drug use by participating in the clinical round，pharmaceutical guardianship and consultation．

methotrexate injection；clinical pharmacist；oral ulcer；bone marrow inhibition；pharmaceutical guardianship

R969．3；R979．1＋9

A

1006－4931(2017)04－0082－03

2016－10－07)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．024

高艳（1986－），女，江西抚州人，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0798－8203074（电子信箱）gaoyanxf＠126．com。