轻度认知功能障碍研究现状

王艳霞 王俊

轻度认知功能障碍研究现状

王艳霞1王俊2

认知障碍；痴呆；综述

阿尔茨海默病（AD）对老年人的身心健康造成严重影响，为社会及家庭带来沉重的负担。轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老和AD之间的一种过渡状态，MCI患者转化为AD的概率显著高于非MCI人群。目前，AD尚缺乏疗效肯定的治疗手段，中晚期疗效不佳，在MCI阶段对患者进行早期干预，减少其向AD的转化，可降低AD的发病率，提高认知障碍患者的生活质量，减轻社会及家庭的负担。

1 认知功能障碍相关概念

老年人认知障碍相关疾病主要包括增龄相关记忆障碍（AAMI）、轻度认知障碍（MCI）及痴呆，其中痴呆又分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）及混合性痴呆（MD）[1]。MCI是指有认知功能障碍，但损害程度达不到痴呆水平的疾病状态，存在主观的、客观的记忆或其他认知功能损害，但日常生活功能基本保留，是正常衰老和轻度痴呆之间的过渡状态[2]。根据认知功能损害的不同可分为两种类型∶遗忘型轻度认知障碍（aMCI）和非遗忘型轻度认知障碍（naMCI），naMCI主要影响除记忆力以外的如判断力、决策能力及视觉感知等认知领域，而aMCI主要影响记忆，是MCI最常见亚型，其发展为阿尔茨海默病的可能性较高（AD）[2-3]，目前研究最为充分的也是与AD相关的MCI，又被称为AD所致MCI[4]。

2 MCI流行病学情况

据WHO对近年全球部分人群中痴呆患病率研究的一项Meta分析显示，东亚地区60岁以上人群痴呆的患病率在0.7%～28.7%之间，且随年龄增长而升高[5]。而作为痴呆前过渡阶段，MCI在我国年龄大于65岁的老年人群中的患病率为3%～19%，发病率为5～58例/1000人年[6]。有研究[7]显示，在一年内约有10%～15%的MCI进展为痴呆，远高于正常人群发病率。部分MCI可长期保持病情稳定，少部分MCI患者可逆转为正常。

3 MCI的危险因素

MCI的发病机制尚不明确，学者们从不同角度提出多种学说，如基因学说、胆碱能学说、自由基损伤学说、炎性学说、雌激素学说等。大量研究[8-9]显示，其发病可能与年龄、受教育程度、生活习惯、精神心理因素及遗传等多种因素相关。近年研究表明，高血压病、高脂血症、糖尿病等血管危险因素[10-12]、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[13]、慢性阻塞性肺疾病[14-15]等都可能是引发MCI的危险因素。高血压病、糖尿病及高脂血症等疾病可造成血管病变，最终影响神经系统的血供，致使神经纤维因慢性缺氧等原因发生退变，进而有增加了发展为认知功能障碍的可能。将慢性阻塞性肺疾病作为MCI的危险因素主要认为与慢阻肺所导致的低氧血症和高碳酸血症对神经系统的损伤，以及反复的炎症反应对神经系统的侵犯有关。据研究高同型半胱氨酸（Hcy）血症也可能是MCI发病的重要危险因素[16]；APOEε4基因已被证实可增加AD的发病风险，该基因可以通过调节胆固醇水平，引起动脉硬化，以及引起脑内淀粉样物质沉积以及神经元纤维缠结而从多个方面损害认知功能，同时也可增加MCI向AD的转化率[17]。

4 MCI的诊断

4.1 诊断标准MCI的诊断主要依靠病史和临床症状。1997年Petersen首次提出MCI的诊断标准，后随着对MCI研究进展进行了多次修订，在此基础上轻度认知损害国际工作组和欧洲阿尔茨海默病组织轻度认知损害工作组也分别制定了对MCI的诊断标准，最新的MCI诊断标准是由美国阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）于2011年制定[18]。上述诊断标准虽各有不同，但主体要素相近，有：（1）主观的认知主诉；（2）客观的认知下降；（3）基本生活能力正常；（4）未达到痴呆诊断标准。具体操作多依据神经心理学检查，主观性较强。2011年美国阿尔茨海默病学会制定的MCI诊断标准中除了AD所致MCI核心临床诊断标准，初步提出了AD所致MCI研究用诊断标准，涉及Aβ类标记物和神经元损伤类标记物[4]，如脑脊液tau蛋白。中国阿尔茨海默病协会（ADC）于2010年制定《中国痴呆与认知障碍诊治指南》，其中对aMCI所作的诊断标准[18]是：（1）记忆障碍是基本和主要的主诉；（2）有记忆减退的客观检查证据（记忆下降程度低于年龄和文化匹配对照的1.5个标准差以上）；（3）一般认知功能正常；（4）日常生活能力保留；（5）没有足够的认知障碍诊断为痴呆。上述均属于描述性诊断标准，具体操作时可加入神经心理学检测的限定，或结合影像学表现及脑脊液相关标志物结果。

4.2 神经心理学检查认知功能损害评定，目前应用较为广泛的是神经心理学评定方法。多个研究均证实了神经心理学检查对临床识别轻度认知功能损害和早期阿尔茨海默病具有有效性[19-20]。MCI的具体评定方法有：临床痴呆评分量表（CDR）[18]得分0.5分；简易智能状态检查量表（MMSE）[21]根据文化程度划分：文盲≥14分，小学≥19分，中学以及以上≥24分；蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[22]＜26分；日常生活能力量表（ADL）得分≥16分[23]等，具体应用时可多个联合使用，增加诊断的准确率。此外，临床记忆量表（cMS）、画钟试验（CDT）等也可对认知功能进行评价。目前应用最广泛的神经心理学评估工具有MoCA量表和MMSE量表。但研究发现，MMSE量表对MCI患者的识别敏感性相对偏低，不能很好鉴别认知功能正常老人、MCI患者与早期AD患者；而MoCA量表早期诊断MCI的敏感性优于MMSE量表，但其特异性低于MMSE量表[22，24]。MoCA是目前国际通用的MCI筛查量表，可评定许多不同的认知领域，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等，具有很高的敏感性和较好的特异性。故共同应用二者作为MCI的评定办法。

4.3 实验室检查AD患者主要病理学改变即是脑组织中老年斑与神经纤维缠结的形成，MCI作为AD的早期阶段，在出现典型AD临床表现之前就已经存在上述病理学改变。研究表明，MCI患者脑脊液各项蛋白中以P-tau为主的总tau蛋白含量有明显的升高，而Aβ42的含量则显著降低[25]。tau蛋白是神经元内的一种微管相关蛋白，其基本功能是促进微管蛋白组装成微管并维持其稳定性，过度磷酸化tau蛋白（P-tau）则可破坏微管结构的的稳定性，损伤神经元，其自身又可聚集形成配对螺旋状细丝，成为神经元纤维缠结形成的基础。Aβ存在于血液、脑脊液中，可与多种蛋白结合，溶解态的Aβ对脑组织无毒性，但沉积态的Aβ有很强的神经毒性，尤以Aβ42为著，MCI患者Aβ在脑脊液中含量减少，而沉积于脑组织中形成老年斑，还有研究表明其有诱导tau蛋白加速磷酸化的作用。还有研究发现MCI患者脑脊液、血液及尿液中AD7c-NTP的含量相比于正常人均有升高[26]，但以上指标仍处于研究阶段，检测手段及界值均未明确，尚未在临床中推广应用。

5 MCI西医治疗

MCI治疗分对因治疗和对症治疗两方面，对于病因相对明确的患者进行积极对因治疗，如补充叶酸，改善脑供血等。对症疗方面目前认为具有改善认知功能的药物有益智药、胆碱酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂、麦角生物碱类制剂、银杏叶提取物等[18]。胆碱酯酶抑制剂能够抑制脑内的胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，增加脑内乙酰胆碱的水平，改善认知，是轻中度AD的治疗药物。多奈哌齐作为临床应用较为广泛的胆碱酯酶抑制剂，有部分长期临床观察研究认为其与安慰剂组对MCI的疗效无显著差别[27]。钙离子拮抗剂的作用主要表现为扩张脑血管，增加脑血流量，减少缺血性脑损伤。益智药可促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高神经细胞的反应性和兴奋性。麦角生物碱类药物具有阻滞α受体、增加环磷酸腺苷的作用，扩张脑毛细血管，增加脑供血，改善脑对能量和氧的利用，还可直接兴奋多巴胺和5羟色胺受体，促进相关递质的释放，对痴呆和认知障碍可能有一定改善作用。银杏叶提取剂具有较强的自由基清除作用和神经保护作用，可抑制细胞膜脂质过氧化反应，并具有扩张血管、增加血流和抗血栓形成作用。但是上述几类改善认知功能的药物缺乏大样本、随机双盲对照研究，其长期疗效尚不明确。

6 中医对MCI的认识与治疗

6.1 MCI的病因病机中医无明确与MCI相对应的病名，根据MCI的主要临床症状，目前多倾向以“健忘症”论述MCI。中医古代文献对于该病的记载多散见于“健忘”、“善忘”、“呆病”、“遗忘”等文献中。

该病病因病机复杂，古代医家多认为该病因年老体衰，肾精亏虚，精血内耗，脑失所养，诸窍失聪所致。另有部分医家认为该病当从瘀论治。《伤寒论》谓：“本有久瘀血，故令喜忘”，“其人喜忘者，必有蓄血”。清代唐容川《血证论》云：“血在上，则浊蔽而不明矣”，脑络痹阻，清窍受蒙，灵机呆钝，“凡心有瘀血，亦令健忘。”王清任在《医林改错》提出：“凡有瘀血也令人善忘”，认为是由于“气血凝滞脑气，与脏腑之气不相接”导致痴呆。

颜德馨教授[28]提出痰瘀是引起痴呆的重要病理因素，痰瘀蒙蔽清窍致是健忘、痴呆发病的基本病机，在治疗上当以疏通脉道、祛除瘀血、化湿祛痰为主，对证属肾虚精亏或气血不足者，也应在补益基础上加用赤芍、红花、石菖蒲等活血开窍之品。部分研究[29-30]认为，MCI患者多肾精不足，气血不能濡养大脑，髓海空虚，气血亏虚，日久痰浊瘀血停滞经络，脑络不通，清窍失养，神明失用，而致痴呆，属本虚标实之证。

总的来说，该病涉及心肝脾肾多脏，病理特点为肝肾亏虚，本虚标实，虚实夹杂，虚则气血不足，肝肾精气亏虚，清窍失养，脑痿髓空，实则情志不疏，气血瘀滞，痰淤阻络。虚实二者互相影响，导致痴呆的发生发展。

6.2 MCI的中医治疗该病的发生与心肝脾肾多脏相关，多数属于虚实夹杂之证，或以精血亏虚，脑髓失养为主，或因痰浊淤血阻滞脉络而致，对此，很多中医家进行了积极的研究，部分取得了良好效果。田军彪等[31]研究发现，中药化浊解毒活血通络法治疗120例MCI患者MMSE量表评分较治疗前明显提高，且有效率高于西药尼莫地平组。刘伟等[32]将60例老年MCI患者随机分为对照组和治疗组各30例，对照组在常规治疗的基础上给予吡拉西坦，治疗组在常规治疗的基础上给予化痰通窍汤（益智仁、川芎、天麻、半夏各12g，黄精30g，红花6g，桃仁、赤芍、丹参、僵蚕各10g，党参20g，黄芪30g，白术12g），连续治疗2个月，结果发现，治疗组显效18例，总有效率86.67%，对照组显效15例，总有效率66.67%，治疗组总有效率明显优于对照组。周如倩等[33]应用调心方联合自拟参银口服液（主要组成有龙眼肉、党参、银杏等）治疗MCI，探讨其降低MCI向AD转化率的可能，结果停药6个月后，中药组未见AD转化病例。MCI的中药治疗总体上是以补益脾肾为基础，再结合辨证，给予活血、化痰、清热、安神等治疗。目前中药治疗MCI取得一定的成果，为治疗MCI提供了不同的方向和思路。

针灸治疗是中医治疗的另一种重要手段，很多中医学者研究探讨了针刺治疗轻度认知功能障碍的效果。胡钧等[34]应用系统评价方法对针刺治疗轻度认知功能障碍相关文献结果进行分析，发现针刺治疗MCI是安全有效的。崔韶阳等[35]报道，靳瑞教授的靳三针疗法配合康复训练在治疗MCI中效果优于单纯康复训练组。林飞等[36]研究发现西药治疗基础上使用针刺治疗对于MCI的效果更佳。孙健健等[37]通过文献总结发现针刺百会、神庭、肾俞、太溪等督脉、肾经穴位及四神聪等头针穴位，还有关元、气海、膻中、足三里等强壮穴位对改善认知有效。另有研究选取肾、肝、神门、脑干4个耳穴对MCI患者进行半年以上的研究，发现经耳穴治疗后，患者MMSE评分较治疗前明显提高[38]。针灸治疗MCI选穴主要有头部穴位、任脉督脉及十二经重要补益穴位。头为诸阳之会，头针刺激可以调动五脏六腑之精气，配合补益穴位共同起到健脑益智，补益脑髓，活血化淤，疏通经络，醒脑开窍等作用，促进脑功能恢复。

7 总结及展望

MCI患病率高，临床转化为AD或痴呆的可能性大，且其发病机制不明确，治疗方面目前用于改善认知功能的药物长期疗效尚不确定，无特效药物。而中医对该病的病因病机逐步形成痰瘀致病学说和肾精脑髓学说，以中医辨证论治为基础，应用中西药联合治疗MCI常见证，探索治疗MCI的新途经，对轻度认知功能障碍进行干预，以便于预防或延缓其向痴呆的转化与发展，提高患者生活质量，降低老年期痴呆的发生率，缓解家庭及社会的压力。

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（收稿：2017-02-25 修回：2017-04-19）

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1浙江中医药大学（杭州310053）；2浙江省中西医结合医院干部保健科（杭州310003）

王俊，E-mail：1656347786@163.com