PET诊断颈动脉粥样硬化斑块的研究进展

王孟娇，李 勇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 PET-CT室，黑龙江 哈尔滨150001)

PET诊断颈动脉粥样硬化斑块的研究进展

王孟娇，李 勇*

(哈尔滨医科大学附属第一医院 PET-CT室，黑龙江 哈尔滨150001)

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是导致严重心脑血管事件的重要危险因素。动脉粥样硬化的临床结局心肌梗死和中风是全世界最常见的两大死亡原因。然而，动脉粥样硬化发展缓慢，通常仅在进展期由于症状和急性事件发作才被查到。因此，动脉粥样硬化斑块的早期诊断和治疗显得尤为重要。

1 动脉粥样硬化斑块的诊断方法

动脉粥样硬化斑块可以在颈动脉内膜切除术后显现，然后进行组织学分析观察[1]，但手术前斑块的早期发现也至关重要。目前常用的诊断颈动脉粥样硬化斑块的影像学方法有：数字减应血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振成像血管造影(MRA)、颈动脉超声检查及正电子发射计算机断层成像(PET-CT)等核技术。

DSA用于判断动脉狭窄程度，它是目前公认的检查动脉狭窄性病变的金标准，但由于它是一种有创性检查，辐射剂量大，而且无法估计管壁、斑块内部情况，因此限制了它在临床上的广泛应用。

CTA是确定颈内动脉狭窄程度的有效工具，与颈动脉狭窄的“金标准”DSA相比有较高的灵敏度和特异度[2]。然而，CTA只能显示钙化的数量，没有提供动脉粥样硬化斑块内部病理生理信息，因此不能用于预测易损斑块，对于斑块的转归、疗效评估、预后判断仍缺少可信的价值。

MRA一次显像可以同时获得颈动脉斑块的形态和功能信息，能够综合评价斑块的易损性[3]。同时MRA避免了辐射照射和肾毒性造影剂，具有较好的诊断价值。但由于MRA分辨率及序列复杂等原因，较小的斑块会有遗漏，而且具有禁忌证(如植入装置、幽闭空间恐惧症)的患者无法采用MR影像技术进行诊断，采集时间长，因此MR技术在临床上的应用程度并不高。

超声检查目前在临床应用最为广泛，其操作简单方便、价格低廉且可以对斑块性质进行初步定性及定量分析，从而有助于对动脉粥样硬化斑块的早期临床筛选，是一种应用最广泛的方法[4]。可是，超声检查受操作者主观性诊断影响大，所以其准确性及可重复性受到质疑，作为一种客观的评判标准仍有许多需要改进的方面。

PET-CT是分子影像学最重要的方法。不仅可以在分子水平上判断斑块内部不同细胞的代谢情况，也可以通过CT影像对斑块进行精确定位，从而在动脉粥样斑块的治疗方案选择、疗效评估及预后判断方面提供很大的帮助，也是目前最具优势和潜力的影像学方法[5]。

2 动脉粥样硬化斑块的发生发展及特征

动脉粥样硬化是一种血管危险因素促使血管内皮功能紊乱、细胞黏附因子表达以及炎症细胞与血管壁黏附的生物学活化过程[6]。单核细胞迁入血管内皮下间隙，转化成促炎的巨噬细胞，随后吞噬氧化脂蛋白形成“泡沫细胞”，并分泌刺激因子，促进单核细胞和其他炎症细胞进一步聚集[7]。在进一步发展中，巨噬细胞凋亡并释放脂质和细胞内含物；随后，动脉粥样硬化斑块越来越缺氧，经历新生血管形成并发展为微钙化[7]。在这种环境下，巨噬细胞释放基质金属蛋白酶(MMP)降解保护性纤维帽[6]。纤维帽的降解促使斑块破裂，血栓形成，最终导致严重心脑血管事件的发生。

3 18F-FDG PET-CT动脉粥样硬化斑块成像的机制

3.1巨噬细胞在斑块生物学的作用

研究表明，在不稳定的冠状动脉病变中发现巨噬细胞的密度增加，巨噬细胞聚集与动脉粥样硬化的体积成比例[8]。而且，巨噬细胞不仅参与动脉粥样硬化的起始和进展；它们还分泌破坏纤维帽的MMP和组织因子。组织因子在急性斑块破裂后一旦暴露于血管腔内就会出现引起凝血块形成的有效促凝血剂，导致临床事件[9]。

3.218F-FDGPET动脉粥样硬化成像背景

18F-FDG作为用于PET成像最常见的放射性标记物，它是一种葡萄糖类似物。静脉内给药后，葡萄糖转运蛋白促进18F-FDG进入能利用葡萄糖的细胞中。在细胞质中，18F-FDG被己糖激酶磷酸化为18F-FDG-6-磷酸，因其缺少糖酵解必需的2位羟基而不能进行糖酵解，使其停留于细胞内。18F-FDG进入细胞内的量与细胞表面葡萄糖转运蛋白数量、活性及细胞供氧情况相关，因此18F-FDG摄取量与各类细胞生物的代谢需求呈正比关系，可以反映细胞的代谢水平。

在临床实践中，18F-FDG PET-CT的主要应用是在肿瘤的诊断、分期、疗效评估等方面。然而，18F-FDG 并不是肿瘤的特异性显像剂，它只是反应不同细胞利用葡萄糖的能力，不但可以进行肿瘤细胞活性的判断，也可以进行其它细胞(如巨噬细胞)活性的判断。随着不同研究的进一步发展，18F-FDG在非肿瘤的疾病方面的应用逐渐增加，特别是在代谢旺盛的炎症性疾病的应用方面受到较大关注。

动脉粥样硬化斑块的本质是由巨噬细胞、多种炎性细胞参加及血管内膜应激反应性炎症的一种宏观体现，因此18F-FDG做为显像剂是可能的，随后，在2001年的报道中这种假设被证实[10]。随后愈来愈多的研究表明，18F-FDG PET-CT对动脉粥样硬化成像具有广泛性用途和价值。

3.318F-FDG摄取与巨噬细胞活性的相关性及其意义

对8个颈动脉区至少70%狭窄并且近期出现短暂性脑缺血发作的患者进行前瞻性研究时发现[11]，手术切除的斑块，可以见到有大量的巨噬细胞浸润，并且18F-FDG摄取值和巨噬细胞密度之间存在很强相关性，因此18F-FDG摄取可以预示斑块的易损性。通过18F-FDG摄取值的变化来评估斑块易损性变化的变化，可及时采取相应治疗措施，预防临床事件的发生。

4 其它正电子显像剂的应用

动脉粥样硬化18F-FDG PET-CT成像主要针对斑块炎症。然而，发生在细胞水平的其它几个重要的病理过程，包括缺氧、新生血管形成和微钙化，也可以用特异显像剂进行量化分析。

4.1缺氧

粥样斑块内缺乏正常血管，缺氧是所有细胞所面临的主要微环境，而18F-FMISO(18F-硝基咪唑)PET成像能直接量化核心内缺氧现象，具有较高的灵敏度。Mateo[12]等人的研究也证明，高脂血症兔模型的动脉粥样硬化区域内FMISO摄取值明显高于正常组织。这些研究均表明，FMISO对乏氧性区域的定性和定位具有较高诊断价值。

4.2新生血管形成

新生血管形成通常发生在易损斑块内，而新血管易碎、易出血，会进一步增加斑块破裂的风险。新型血管显像药物68Ga-NOTA-RGD旨在靶向整合蛋白αvβ3，能使其在血管内皮细胞和巨噬细胞中表达。现已证明：在动脉粥样硬化小鼠模型和患者中，采用68Ga-NOTA-RGD做为示踪剂，能获得满意的PET-CT图像[14]。而无动脉粥样硬化的对照组中，摄取变化不明显。另外，研究人员既可以观察到该药物具有良好的示踪动力学；也可以观察到该药物在主动脉摄取值与血清中hs-CRP含量增加之间具有确定的相关趋势(r=0.89;P=0.10)[13]。

4.3微钙化

血管钙化是动脉粥样硬化的另一个重要特征。重要的是，血管钙化的相关风险根据钙化的大小而不同。微钙化(钙化沉积小于50 lm)主要发生在纤维帽中，并可能导致机械斑块不稳定，而宏观钙化可能赋予斑块稳定性[14]。虽然使用常规医学成像可以检测到宏观钙化，但在结构成像中无法检测到微量钙化。

18F-NaF(18F-氟化钠)是肿瘤学用于检测骨转移的PET / CT放射性示踪剂，其中18F氟化物替代羟基磷灰石中的羟基。回顾性研究表明，该示踪剂也被血管壁摄取，摄取水平与动脉粥样硬化风险因子负荷相关[15]。18F-NaF吸收意味着活动性钙化，而活动性钙化则是对慢性炎症状态细胞的反应。

Vesey等人[16]证实，与对照组及对侧无症状斑块相比，临床确定的颈动脉致损斑块18F-NaF摄取增加。而且，18F-NaF摄取与斑块高危特征、及斑块负荷相关，并能预测心血管风险。因此，开发能够成像微钙化的技术能改善脑血管事件风险及预后并指导新的治疗策略。

5 新型成像示踪剂和技术发展

5.1动脉成像的其他示踪剂

目前还有以下正在研究多种用于发现动脉粥样硬化的新型PET示踪剂。①68Ga-DOTATATE，动脉摄取与冠状动脉钙化和动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)危险因素负荷密切相关，该示踪剂是通过巨噬细胞和损伤内皮细胞内的上调生长抑素受体2来识别动脉炎症[17]。②针对活化巨噬细胞具有更高特异性的其他示踪剂包括11C-PK11195(靶向易位蛋白受体)和18F-FMCH(靶向巨噬细胞细胞膜)[18,19]。③FDG异构体18F-FDM(18F-氟脱氧甘露糖)，摄取与主动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞浸润强烈相关，与FDG摄取量相当[20]。④68Ga-pentixafor，可以检测巨噬细胞丰富区域CXCR4，有望成为评估高危动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞浸润的最有价值的示踪剂[21]。

虽然这些示踪剂有可能进一步推动PET成像的斑块生物学发展，但仍需要其他的临床转化研究来证明结果的一致性，并且需要探究这些新型示踪剂预测临床血管事件结果的价值。

5.2PET/MR血管成像

PET/MR作为最先进的PET与MR融合影像设备，同时具有MR和PET影像的优势，因此在评价血管炎症方面有可能优于PET / CT影像。但是目前，该设备在临床方面应用量较少，还需大量的后续研究。

总之，动脉粥样硬化斑块是影响人类健康的重大疾病之一，对其早期发现、早期诊断及早期治疗，可以大大提高人类的生存质量和生命期限。PET作为最先进的分子影像学技术，对心脑血管事件的预防和预后判断起到不可忽视的作用。但由于PET高昂的检查费用以及客观存在的辐射风险，使其广泛应用受到一定的制约。如果能进一步发展低剂量设备，适当筛选患者，PET将成为最具发展潜力的影像学方法，对于心脑血管疾病诊治水平的提升作用将是巨大的。

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*通讯作者

1007-4287(2017)12-2212-03

2017-02-15)