血管性痴呆的危险因素及发病机制的研究进展

廖伟龙，孙传河，高鹏琳，姜文斐，潘卫东

血管性痴呆的危险因素及发病机制的研究进展

廖伟龙，孙传河，高鹏琳，姜文斐，潘卫东

血管性痴呆(VD)是继阿尔茨海默病后第二大常见的与脑血管因素相关或脑血管因素引起的一种痴呆类型，其发病率随着社会老龄化逐年上升，成为神经科领域研究热点。VD严重影响病人生活质量，给社会及家庭造成沉重的经济和精神负担。VD具有明确致病因素，但确切发病机制尚无定论。由于VD是所有痴呆类型中唯一可防治的，且预防尤为关键，因此从危险因素及发病机制总结VD的相关研究进展，以期为VD防治提供新的思路与途径，并进行针对性防治。

血管性痴呆；危险因素；发病机制

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性、出血性和急慢性缺氧性脑血管疾病等一系列脑血管因素导致颅脑局灶性神经功能损害引起的以认知功能障碍为特征的一组临床综合征[1]，是继阿尔茨海默病后第二大痴呆类型，约占所有痴呆类型的20%[2]。目前认为高血压、高血脂、糖尿病、心脏病等血管性因素、年龄等不可控因素和教育程度、不良生活方式及抑郁症等社会生活及心理因素是VD发病的危险因素。虽然VD发病机制尚无定论，但为所有痴呆疾病中唯一可防治的，若早期干预可能会有可逆性[3]。因此对VD发病的危险因素及机制进行综述以期早日寻求有效的防治措施。

1 危险因素

1.1 高血压 长期高血压状态可能会引起细小动脉内膜纤维化及玻璃样变性，大脑皮层弥漫性小动脉硬化，进而引发腔隙性脑梗死、脑萎缩及脑白质损伤，最终引起深部脑白质疏松变性[4]，进而加速智力衰退、记忆力下降及其他认知功能障碍。Sharp等[5]研究表示遏制高血压可限制VD发病。因此高血压是VD所有可控的危险因素中位居首位的[6]，合理控制高血压可降低VD发病率。

1.2 高血脂 高脂血症中总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高及高密度脂蛋白胆固醇降低均可增加VD发病风险[7]。Prasanna等[8]研究报道脂质促进自由基释放，加强氧化应激的损伤，损伤内皮细胞。

Sharma等[9]研究表明血管内皮损伤会加重记忆及氧化应激的损伤。由此可见，高血脂诱导大动脉内皮损伤及功能损害，引发动脉粥样硬化，诱发或加重VD。

1.3 糖尿病 糖尿病使颅内小动脉内膜纤维化或微血管玻璃样变性，大动脉粥样硬化，导致颅内血管管腔变窄，进而脑组织缺血缺氧，从而使脑部神经元发生退行性病变，进而发展成痴呆。Bornstein等[10]研究表明糖尿病引起氧化应激损伤、血管内皮细胞破坏、低血糖、胰岛素抵抗、颅内高胰岛素状态等，最终导致VD。因此，脑组织的生理和病理性活动与机体糖代谢水平变化有直接联系。

1.4 心脏疾病 心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心房颤动等心脏疾病导致心输出血量不足或栓子阻塞血管，引起脑组织灌注不足，缺血缺氧，进而脑细胞损伤，导致VD。房颤可引起微栓子、微出血、脑灌注不足等，其引发VD风险远高于正常人群，在心脏疾病中最为重要。Liu等[11]研究报道心脏疾病与VD发生密切相关，并提示早期采取干预措施减轻心脏负担可延缓VD的发生。

1.5 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Rodionov等[12]研究表明Hcy水平增加可引起脑血管结构及功能发生改变。其机制可能由于Hcy细胞毒性作用引起内皮细胞损伤，诱导细胞凋亡，损伤海马区细胞修复进而导致记忆功能减退。孟天娇等[13]认为Hcy通过内质网蛋白途径、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)途径、跨膜蛋白激酶-1α(IRE-1α)等信号通路引发内质网应激(Ers)，促进细胞死亡，进而加速VD疾病进展，但仍需进一步研究具体机制。

1.6 甲状旁腺素和血液流变学指标 甲状旁腺素可引起血管内皮结构损害及功能失调进而发展为VD，Hagstrom等[14]发现高甲状旁腺素是血管性疾病的危

险因素，与VD进展可能相关，但与AD无关。赵伟苗[15]研究报道VD在不同切变率下全血黏度、血浆黏度、血小板聚集率和红细胞聚集指数越高及红细胞变形指数越低，病情越重。因此，血液流变学指标对VD诊治有重要的床参考价值。

1.7 受教育程度和年龄 Lane等[16]研究提示受教育程度高是痴呆的保护因素，可能由于受教育程度越高，越能保持脑力活动，脑血流量越高，所耗能量和所需氧分越多，防止自由基损伤神经细胞，因而降低认知障碍的机率。Park等[17]研究报道，大脑随着年龄增加体积萎缩及脑白质疏松变性，从而包括记忆等认知功能退化，进而发展为VD。因此，年龄是VD不可控的危险因素。

1.8 吸烟和饮酒 病人日常生活中烟酒习惯会增加VD发病风险。Zhong等[18]通过Meta分析显示吸烟可从降低脑血流灌注、损害血脑屏障、促进自由基释放、氧化应激及脑白质变性等多层面导致VD。有研究证实酗酒与VD有显著相关性，原因在于酗酒不仅能引发血管痉挛，还会增加脑出血风险[19]。因此，科普戒烟戒酒意义重大。

1.9 抑郁症 抑郁症导致VD作用机制尚不明确，可能与其导致动脉组织结构及功能的改变有关。Paranthaman等[20]研究发现抑郁会引起颈动脉内膜增厚及降低乙酰胆碱对血管的扩张作用，从而引起脑内血流量减少导致脑组织灌注低下，致使大脑长期处于缺血缺氧状态而造成神经元功能失调，最终引发认知功能障碍，甚至VD。因此临床不可忽略抑郁症的诊断。

2 发病机制

2.1 胆碱能系统 胆碱能通路一旦病变，引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍，进而导致VD发生[21]。有研究表明，缺血性损伤可导致胆碱能通路受损。Ladecola[22]研究认为VD的胆碱能系统受损机制可能由于缺血缺氧影响丙酮酸生成减少，导致乙酰辅酶A生成减少，最终导致乙酰胆碱合成不足，而乙酰胆碱是胆碱能系统通过神经及生化方式，参与构成中枢神经系统形成长期记忆的生理基础所必需的神经递质。Xi等[23]通过永久性双侧颈总动脉阻断造模研究证实胆碱能通路与记忆相关的海马及脑白质区域明显受损有关。

2.2 兴奋毒性 兴奋毒性是指由于作为中枢神经系

统参与学习记忆的神经递质兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)受体激活引起神经元细胞死亡。当脑缺血缺氧损伤时，EAA释放过多，导致突触间隙内谷氨酸大量堆积，激活突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸受体，突触后神经元处于持续去极化状态，致使钙离子大量内流，导致细胞内钙离子超载，自由基数目激增，线粒体毒性损伤，造成海马区长时程增强效应，引起海马区突触间信息传递障碍，从而导致学习记忆力下降，引发VD[24]。

2.3 氧化应激 脑缺血再灌流急性期发生的氧化应激过程产生过量自由基引起细胞膜磷脂变性失能及通透性增加，从而引发细胞水肿及兴奋递质释放，并裂解细胞溶酶体导致神经元发生自溶，进而引起连锁反应进一步攻击其他细胞的生物膜致使细胞坏死的数目急剧增加，梗死范围迅速扩展，最终引起VD。虽然VD中氧化应激标志物的检测研究有限，但许多研究检测循环中氧化应激的标志，表明在VD中氧化应激水平有改变。Cervellati等[25]研究报道VD病人抗氧化能力下降，应给予维生素C、维生素E等抗氧化剂进行干预。

2.4 细胞凋亡 现有研究资料表明，在脑组织缺血早期(数分钟乃至数小时)细胞内Ca2+超载造成神经元和胶质细胞的快速死亡，而在脑组织缺血数天后才出现迟发性神经元损伤，近期研究认为其可能是凋亡。大脑内信息编码和储存是依靠Ca2+信号环路形成记忆[26]。此过程关键是海马后突触致密物中的主要蛋白CaMKⅡ，在记忆的神经活动中认为是开关。Ca2+浓度增加会刺激CaMKⅡ自身磷酸化导致突触强度变化。在海马记忆储存的长时程增强期高度依赖其调节Ca2+变化[27]。认知障碍早期，可将平衡突触内磷酸酯酶视为治疗目标。

2.5 炎性反应 脑缺血损伤后产生的炎性反应可修复受损组织并保护神经，但过度表达会加重损伤。大量研究资料证明，脑缺血后炎性反应是一个连锁反应过程，与再灌注损伤紧密相关，促进继发性脑损伤发展。脑缺血再灌注时，局部被激活的神经元、内皮细胞通过释放炎性细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)触发炎性反应，引起其他炎性细胞因子及代谢产物共同导致白细胞迁移至炎症组织的损伤区域，从而引起脑血管再闭塞，导致脑部神经元

退行性病变，加速认知功能进行性下降，进而引起VD[28]。

2.6 遗传机制 VD的发生遗传基因机制目前尚无定论，但Notch3基因和载脂蛋白E是较明确的致病基因。常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病是由于半胱氨酸效应变异引起Notch3基因错误折叠与聚合影响其编码的血管平滑肌细胞上的Notch3受体，引起认知功能障碍[29]。载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)通过增加胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平导致动脉粥样硬化，进而增加VD风险。Charidimou等[30]研究报道apoEε4基因突变与大脑淀粉样血管病相关，且两者皆可导致VD。有研究报道apoE显示出较多的基因差异性，与VD关联仍需进一步探索。

3 小 结

目前VD危险因素及发病机制与临床的相关研究越来越多，这需要在控制各种危险因素基础上做到早发现、早诊断、早治疗，以期使病人最大限度得以恢复，减轻家庭和社会负担。VD病因及一些危险因素如Ers、甲状旁腺素及心脏疾病等仍需研究加以确认，其他较为公认的危险因素确切分子生物学机制还需进一步探求。虽然VD基础实验研究已取得重大进展，但发病机制尚不明确，大部分研究工作还较浅，故明确VD复杂的发病机制，探求更有效的治疗措施是将来的研究方向。

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(本文编辑薛妮)

上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203)，E-mail：1129120693@qq.com

引用信息：廖伟龙，孙传河，高鹏琳，等.血管性痴呆的危险因素及发病机制的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(8)：941-944.

R741 R255

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.012

1672-1349(2017)08-0941-04

2016-10-17)