聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于卵巢癌及宫颈癌化疗的价值

俞铭洁 吴雯婷 倪婷婷 胡庆伟

●药物与临床

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于卵巢癌及宫颈癌化疗的价值

俞铭洁 吴雯婷 倪婷婷 胡庆伟

目的观察聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于卵巢癌、宫颈癌化疗预防中性粒细胞缺乏（粒缺）的价值。方法选取经病理或细胞学确诊的卵巢癌、宫颈癌患者共72例，随机分为实验组和对照组各36例，实验组在化疗后72h一次性皮下注射PEG-rhG-CSF 6mg，体重45kg以下的患者减半；对照组在化疗后72h开始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d。观察两组患者的中性粒细胞数，3、4度粒缺和发热性粒缺的发生率及持续天数，不良反应发生情况及费用开支情况等并作比较。结果在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF预防性治疗的周期中，实验组和对照组中性粒细胞水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。实验组和对照组3度粒缺发生率分别为11.1%和8.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组与对照组各种不良反应发生率及严重程度均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差异均无统计学意义（均P＞0.05）。实验组人均费用（3 021.19元）和对照组（2 773.18元）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论PEG-rhG-CSF用于卵巢癌、宫颈癌化疗时，与rhG-CSF比较，不良反应及费用均相似，但使用相对方便，有利于改善患者的生存质量。

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 卵巢癌 宫颈癌 中性粒细胞缺乏

卵巢癌及宫颈癌是女性生殖器最常见的两大恶性肿瘤，常规需行手术及辅助化疗来降低肿瘤复发和死亡的风险[1-2]。骨髓抑制是化疗最常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞缺乏（粒缺）和发热性粒缺。3、4度粒缺及发热性粒缺直接导致患者的化疗方案被动延迟和化疗药物减量，从而影响化疗效果，增加肿瘤复发和死亡的风险[3]。重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以有效预防化疗所致粒缺，其临床使用也日趋成熟[4-5]，但其存在体内半衰期短、易被酶水解和肾脏清除等不足，带来了临床使用不便、多周期疗效不佳等问题。聚乙二醇化rhG-CSF（pegylated rhG-CSF，PEG-rhGCSF）是一种长效的rhG-CSF，拥有独特的中性粒细胞介导清除机制，能有效预防粒缺[6-7]。本研究将PEG-rhG-CSF和rhG-CSF分别用于卵巢癌及宫颈癌患者的化疗，观察并比较两组患者用药后的中性粒细胞数、不良反应发生情况及治疗费用，评估PEG-rhGCSF的临床应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象选择2015年12月至2016年5月本院收治的经病理或细胞学确诊的卵巢癌及宫颈癌患者72例，将患者通过完全随机原则分为实验组（使用PEG-rhG-CSF）和对照组（使用rhG-CSF）各36例。实验组：卵巢癌10例，宫颈癌26例；对照组：卵巢癌11例，宫颈癌25例。所有患者均采用TP（卡铂联合紫杉醇）化疗方案，且以确诊后第1次化疗作为观察期。第1天使用，21d为1个疗程。入组标准：经过病理组织学或细胞学确诊且适合应用TP方案的卵巢癌及宫颈癌患者；预计生存时间＞3个月；年龄18～70岁；血常规绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L；无难以控制感染；非骨髓性癌症患者；计划接受化疗且既往3个月内未接受过化疗；肝功能ALT、AST、TBIL在正常值上限2倍以内；心肾功能、心电图正常。两组患者肿瘤类型、年龄、体重和身高等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究获得医院伦理委员会批准和患者知情同意。

1.2 药物和使用方法两组患者化疗使用的方案：卡铂剂量（mg）=所设定的AUC（mg·ml-1·min-1）×[肌酐清除率（ml/min）+25]，AUC取5～7（常取5）。紫杉醇剂量（mg）=175mg/m2×体表面积（m2）。实验组使用PEG-rhG-CSF注射液（新瑞白，山东齐鲁制药有限公司，批号：201511001T2），每支3mg/ml。在化疗周期第3天，即化疗开始后72h，一次性皮下注射6mg，体重45kg以下的患者减半。对照组使用rhG-CSF注射液（瑞白，山东齐鲁制药有限公司，批号：201502005T），每支100μg/0.6ml。在化疗周期第3天，即化疗开始后72h，皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d，若中性粒细胞水平＞2.5×109/L后，则停止注射；若未能达到2.5×109/L，则连用14d后停止注射。

1.3 评价指标两组患者均在化疗周期第1、3、5、7、10、14天分别复查血常规，关注中性粒细胞数。评价组间及组内中性粒细胞水平变化情况，3、4度粒缺和发热性粒缺的发生率及持续天数，不良反应发生情况及严重程度（包括轻、中、重3个等级），费用开支情况。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；组内比较采用单因素重复测量数据的方差分析，组内各时间点比较采用Bonferroni法。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者中性粒细胞数的动态变化比较在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF预防性治疗周期中，两组患者中性粒细胞水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。中性粒细胞水平均出现一过性下降，第5～7天达低值后逐渐升高，第10～14天再次恢复至治疗前水平，第5、7天与第3天比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但第14天与第1天比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.2 两组患者粒缺发生情况比较在使用PEG-rhGCSF及rhG-CSF预防治疗的周期中，实验组和对照组3度粒缺发生率分别为11.1%（4/36）和8.3%（3/36），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.158，P＞0.05）。两组患者3度粒缺持续时间分别为（2.25±0.50）和（2.33±0.58）d，两组比较差异无统计学意义（t=0.205，P＞0.05）。两组患者4度粒缺和发热性粒缺均未发生。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较应用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF后部分患者出现了不良反应，主要包括骨骼肌肉疼痛、乏力、低热、头晕、皮疹、恶心和呕吐。实验组与对照组各种不良反应发生率均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。实验组以骨骼肌肉疼痛和皮疹发生率最高，均为8.4%；对照组以骨骼肌肉疼痛和乏力发生率最高，均为11.2%。经对症治疗后症状均可缓解，全部患者未见肝肾功能、心电图异常。

2.4 两组患者预防治疗周期中人均费用比较PEG-rhG-CSF每支单价1 783.00元，实验组患者1个化疗周期使用1～2支，共计使用61支，总共花费108 763.00元，人均费用3 021.19元。rhG-CSF每支单价121.75元，对照组患者连续注射3d即停药有2例，连续注射8d即停药有5例，连续注射11d即停药有14例，连续注射14d后停药有15例。根据体重换算rhG-CSF使用量，共计使用820支，总共花费99835.00元，人均费用2773.18。两组人均费用比较差异无统计学意义（t=1.355，P＞0.05）。

3 讨论

骨髓抑制是化疗后常见的不良反应，发生率高达50%以上，可能引起3、4度粒缺或发热性粒缺，严重阻碍化疗进程。rhG-CSF的使用是化疗得到合理有效进行的重要保障之一[8]，PEG-rhG-CSF具有降低发热性粒缺发生率，避免中性粒细胞过高，半衰期长等特点，已经受到国外临床认可[9]。国内研究资料也显示用PEG-rhG-CSF比多次应用rhG-CSF更能对中性粒细胞的增殖起到促进作用，从而降低因粒缺所致的临床风险发生率[10]。PEG-rhG-CSF虽在我国上市时间不长，但Ⅲ期临床试验对该药物的有效性进行了认证[11]。但该药物对卵巢癌及宫颈癌患者的有效性论证尚存在不足。

卵巢癌及宫颈癌具有中度发热性粒缺化疗风险（10%～20%），应评估患者风险因素，考虑预防性使用PEG-rhG-CSF[12]。本研究中，在PEG-rhG-CSF和rhGCSF预防性治疗周期中，中性粒细胞的最低点均出现在第5～7天，与第3天中性粒细胞水平比较，差异均有统计学意义。考虑与化疗药物使用后骨髓抑制与预防性治疗相互作用有关，与PEG-rhG-CSFⅢ期临床研究总体数据一致[11]。而在第14天时，两组中性粒细胞恢复至第1天水平，可见应用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF后在化疗第14天中性粒细胞均能恢复至化疗前水平。两组患者4度粒缺和发热性粒缺均未发生，且3度粒缺发生率和持续时间比较差异均无统计意义，提示使用PEG-rhG-CSF具有较好的预防性治疗效果，能够有效避免骨髓抑制的发生，从而保证化疗足疗程、足剂量、按时进行，提高化疗疗效。

使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF过程中出现了部分不良反应，以骨骼肌肉疼痛、乏力为主，但两组比较差异均无统计学意义。对症治疗后好转，均未发生严重不良反应，低于国外报道的不良反应发生率25%～38%[13-14]。考虑可能与化疗方案选择、护理质量有关。

虽然rhG-CSF单价低于PEG-rhG-CSF（121.75元vs 1 783.00元），但对照组使用rhG-CSF需要连续注射，实际应用天数、每日使用量均高于实验组，人均费用两组之间相当。且rhG-CSF需要根据血常规结果频繁动态监测，临床应用极其不方便。实验组每个化疗周期仅需注射1～2针，不需要频繁地观察血常规结果，且其效果与连续多日使用rhG-CSF的效果相当。PEG-rhGCSF在性价比方面表现出更好的优势。

综上所述，PEG-rhG-CSF减少了患者反复接受rhG-CSF注射的痛苦，用药相对方便，可以降低护士的工作强度，节省护理费用，有利于缩短住院时间，提高患者生存质量，拥有良好的应用前景。

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2016-08-14）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.4.2016-920

313000湖州市妇幼保健院妇产科

胡庆伟，E-mail：hz-hqw@163.com