病毒化石人内源性反转录病毒对于肿瘤诊断治疗的意义

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

·综 述·

病毒化石人内源性反转录病毒对于肿瘤诊断治疗的意义

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

人内源性反转录病毒(human endogenous retrovirus，HERV)从人类祖先时期就整合入人类基因组，一直被认为是无用的垃圾序列。然而随着现代科学的发展其与人类进化、发育及一些疾病的进程都有着千丝万缕的联系。HERV信使RNA、蛋白质及有缺陷的病毒颗粒都可能与疾病的发生及进程相关。作者以HERV的相关研究热点之一HERV-K与肿瘤的关系为切入点，全面地对近5年为主的文献资料进行分析总结，综述HERV的生物学特性、致病机制、近期实验的进展及生物信息学对于HERV的探索，深入分析和展现HERV对肿瘤病理分析的重要性和临床应用的价值，为致病机制复杂肿瘤提供一个新的病理分析方向和诊断治疗标准。

人内源性反转录病毒；肿瘤

1981年内源性反转录病毒的发现开启了人类对于人内源性反转录病毒(human endogenous retrovirus，HERV)认知之路。随着人类基因组学的发展，各国科学家不断深入对HERV的研究，其参与了人类的进化，并与人类胚胎期的生长发育及某些癌症、神经系统疾病、自身免疫疾病等的激发有关。除了对一些基础原理的探索，近年来研究方向更深入到实践与应用当中。作者着重从HERV的生物学特性、可能的致癌机制、近年的临床研究进展及生物信息学的探索拓展入手，通过HERV对癌症发生、发展的影响和临床价值进行总结，为未来的科研和诊断治疗提供一个思路。

1 HERV的结构和家族

HERV大部分都在人类祖先时期就由生殖细胞整合入人类基因组以种系内部垂直传播并保存下来。以HERV-K为例，HERV的典型结构是两端分别有一个长末端重复序列(long terminal repeat，LTR)，中间由4个开放阅读区(open reading frame，ORF)gag、pro、pol、env组成。LTR是调控序列，帮助HERV嵌入人类基因组并具有增强子、启动子等调控病毒在真核细胞中的表达。LTR在HERV插入到人类基因组后，根据不同的位置可通过为附近的基因提供新的启动子或者终止信号而对周围的基因表达产生影响。由于基因重组造成序列丢失而形成的单个LTR(solo-LTR)在生理病理的调控中也发挥着重要的作用。

随着科研人员对于HERV认识的推进，从独立的命名逐步形成一些相对统一的分类命名。最为常见的是根据其转运RNA“引物结合位点”，也就是以相应转运RNA引物的氨基酸单个字母符号命名。而在此基础上，根据其与其他病毒的同源性也可分为γ反转录病毒、β反转录病毒和泡沫病毒三大类。

目前，国内外研究的热点主要还是集中在HERV-W、HERV-K、HERV-H和HERV-E少数几类家族上，主要原因在于这些家族的蛋白产物或转录物的异常表达已经在人类生理或疾病状态下发现并参与调控。特别是HERV-K家族保留了相对较为完整的ORF，从而较多的编码功能蛋白而被格外地关注。HERV-K分为与小鼠乳腺瘤病毒相似的人内源性病毒(human endogenous mouse mammary tumor virus-like，HML)-1～HML-11，其中HML-2是至今为止发现的最后整合入人类基因的HERV。它可以根据env是否有292 bp的碱基缺失分为Ⅰ类和Ⅱ类；其中，Ⅰ类因为碱基的缺失编码了Np9蛋白，而Ⅱ类则编码了Rec蛋白。这2种蛋白都被确认与肿瘤的发生、发展有关。HERV-K的env编码蛋白包含相对分子质量55×103的表面蛋白(surface protein，SU)和39×103的跨膜蛋白。其中SU是受体结合区，而跨膜蛋白中可能包含一段特殊的免疫抑制序列区域。

2 HERV的调控机制

科学界对于HERV主要作用于肿瘤发展的早期起到激发作用，还是位于肿瘤发展的中期起到推动作用还尚有争议。但对于HERV及其相关序列的异常激活机制和其对周边基因调控造成的异常蛋白表达都一致表示关注，可以从几个层面来分析HERV可能的致癌机制。

2.1 基因的插入、重组和多态性 HERV的移动和插入可能对周围基因组的编码有所影响从而激发了某些原癌基因或者抑制了抑癌基因导致肿瘤的发生。有研究表明，HERV插入多效生长因子(pleiotrophin，PTN)基因引入新的启动子，从而转录出仅在绒毛膜癌表达的HERV-PTN信使RNA(messenger RNA，mRNA)，且小鼠实验中去除HERV-PTN后可以有效抑制绒毛膜癌的增大、扩散和血管生成[1]。GSDML基因与宫颈癌有关，而HERV-H的LTR反向插入GSDML基因可以调控其转录活性从而诱发宫颈癌[2]。3′、5′端LTR同源重组丢失全部ORF形成的solo-LTR也是诱发肿瘤机制的重要原因。在霍奇金淋巴病患者的B细胞中可以检测到低甲基化的HERV solo-LTR，并以此为激活的启动子而触发原癌基因集落刺激因子1受体的表达[3]。另一方面，Kahyo等[4]发现了HML-2 solo-LTR(1p13.2)的插入多态性与肺腺癌易感性之间的关联。

2.2 表观遗传学影响 DNA的甲基化可以调控基因的表达众所周知。在一般生理情况下，很大一部分的HERV序列因为超甲基化而被静默。有实验表明，HERV-H的LTR低甲基化造成在结肠癌细胞中HERV-H的高表达[5]。在黑色素瘤细胞中发现CpG富集区的甲基化水平也与HERV-K的转录水平有关[6]。在卵巢透明细胞癌患者的临床试验中也被证实HERV-K的甲基化水平与患者的病症程度、治疗手段、预后效果相关[7]。而HERV的甲基化水平还可能与年龄呈负相关，年纪越大HERV甲基化水平越易丢失[8]。然而，肿瘤细胞中常出现整体低甲基化现象，从而无法判断HERV的低甲基化是诱发肿瘤的原因还是肿瘤病理环境下的衍生物推进了肿瘤的进程。这点尚待学者们继续深入研究。

染色体的结构修饰对于基因表达的影响也是表观遗传学中的重要部分。组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关。Krönung等[9]发现在多种肿瘤细胞中加入组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂可以通过真核核因子Y激活HERVLTR12，从而调控抑癌因子转化相关蛋白63、肿瘤坏死因子受体超家族成员10B的表达诱导肿瘤细胞走向凋亡。Elsässer等[10]发现，组蛋白变体H3.3在沉默胚胎干细胞的HERV中起重要作用。

RNA的干扰作用表现在调控的微小RNA(microRNA，miRNA)特异性结合靶向的基因位点导致其静默。MiRNA方面，目前只有Kraus等{11]发现miR-663和miR-638可以上调HERV-K在生殖细胞中的表达。但这种改变不排除miRNA和HERV-K的启动子共用的甲基化调控步骤有关。有研究者支持LTR通过产生反义RNA来调节基因的表达。Gosenca等[12]在膀胱上皮癌的细胞中发现反义转录物HERVEc1，通过上调胞质型磷脂酶A2的表达从而促进肿瘤的发生。

2.3 其他因子的调控 转录因子也是调节基因表达的一个因素。Fuchs等[13]发现，转录因子sp1和sp3可以结合HERV-K(HML)的LTR中的G富集区从而调控其表达引发细胞的增殖、分化、凋亡等进程的变化。在黑色素瘤细胞中，小眼球相关转录因子可以激活HERV-K的高表达[14]。有研究表明，在人星形胶质细胞和神经元细胞中，核因子κB和干扰素调节因子1可以通过与5′端的LTR中的干扰素激活反应元件结合来激活HERV-K，从而提出炎症的状态会导致HERV-K的激活而加重HERV相关神经系统疾病的可能性[15]。外源物质的影响也会导致HERV的水平变化。Conti等[16]发现氢醌作为一个重要的苯代谢衍生物在白血病单核细胞系THP-1和造血干细胞中可以上调HERV的表达，并且通过去甲基化药物的实验证明这是一种与甲基化水平无关的另一种对于HERV独立的调控，提示苯物质致癌可能与HERV的表达有关。其他病毒的刺激也是调控HERV表达的因素之一。Bergallo等[17]发现，巨细胞感染也可能激发HERV-K和HERVW的pol基因表达。

3 HERV的肿瘤研究进展

在肿瘤病理研究和临床诊断治疗靶向及疫苗的探寻方面，HERV也有着其重要的意义。2016年8月刊登了一篇较为完整的揭示HERV-K env基因如何参与乳腺癌形成和转移的文章[18]。有研究通过短发夹RNA env干扰HERV-K env的表达，发现HERV-K基因下调的乳腺癌细胞株增殖减慢、聚集减弱、转移能力下降、细胞形态改变和细胞生长周期多停滞在S期；HERV基因下调的小鼠肿瘤形成缩小，免疫荧光观察到肿瘤细胞转移减弱；并进一步以蛋白质印迹法体外磷酸化蛋白实验探索分子机制，证明HERVK env可能是通过影响Ras/Raf/MEK/ERK通路的蛋白表达和磷酸化水平来影响细胞的增殖和分化。实验证明，HERV-K env参与乳腺癌的形成和转移，并提示通过阻断或降低HERV-K env的表达可能是治疗乳腺癌的一种新的手段；结合新型细胞治疗手段的嵌合抗原受体T细胞靶向HERV-K就被证实可以通过负调控Ras从而抑制乳腺癌[19]。通过常见的几个临床科研的切入点进行总结和归纳，全面展现HERV对于肿瘤诊断治疗的价值和局限性。只有充分掌握其可能的使用范围和使用效果，才能更好地运用于临床诊断和治疗。

3.1 病毒颗粒和反转录活性 大部分的HERV因为长年的突变和重组已经不具备包装病毒的能力，只能合成部分病毒蛋白或者转录出游离的RNA，有些如HERV-K则可以形成一些病毒样颗粒(virus like particle，VLP)。在黑色素瘤、乳腺癌和畸胎癌细胞系中都发现了VLP的存在。研究发现，在淋巴瘤患者的VLP的滴度很高，以至于在电镜下血清中也能发现HERV-K(HML-2)的VLP[20]。Dube等[21]在畸胎癌细胞系和患者血浆中发现，具有反转录酶及DNA或者RNA的病毒颗粒显示HERV-K可能曾经具备一种基因的灵活性，即在释放病毒颗粒的细胞中、形成病毒颗粒时和在病毒颗粒内，HERV-K都可以启动它的反转录活性将RNA转成DNA，并以不限RNA或DNA的方式侵染宿主细胞。这在某种程度上解释了为什么HERV可以在人机体内如此广泛分布，也提示了它的特殊性和转录复制的潜力。更进一步的研究发现，HERV-K可以通过这些病毒颗粒短暂地将其基因序列以游离基因的方式传递入其他细胞[22]。虽然至今也没有报道显示这些HERV可以再次整合入新的宿主细胞基因组，但鉴于其特殊的复制潜力，其携带的序列中原癌基因进入新的细胞是否会在某种特定的刺激下被激发从而引发疾病还需要进一步的研究。

3.2 Rec蛋白和Np9蛋白 HERV-K可以编码出与癌症相关的Rec蛋白和Np9蛋白。关于这2个蛋白的研究早年的资料较多，主要归纳为:一方面可以和分化因子关联血清蛋白和睾丸锌指蛋白结合，从而调控雄激素受体继而影响如子宫内膜癌、前列腺癌等肿瘤的发生、发展；另一方面，还可以通过与早幼粒细胞白血病锌指蛋白和与LNX蛋白的结合，从而提高肿瘤的发病率。有研究发现，HERV-K Np9通过调控多个白血病相关细胞通路如c-Myc/β-链蛋白/细胞外调节蛋白激酶/蛋白激酶B和Notch 1从而可以调控白血病细胞甚至白血病干/祖细胞的生存和增殖[23]；并进一步发现中草药雷公藤甲素可以通过抑制Np9蛋白，从而致使急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞凋亡。而乌拉圭的团队发现在慢性淋巴细胞白血病患者的外周血单核细胞中的Np9也有异常的高表达[24]。当然，Rec蛋白和Np9蛋白也并不是在任何肿瘤的发展进程中都扮演角色。有研究表明，在星形细胞肿瘤的患者组织细胞内及相关的细胞系实验中都未发现这2种蛋白有明显差别[25]。另有资料显示，Rec蛋白和Np9蛋白可能在一些正常的组织细胞中也有所表达，并可能存在一定的作用[26]。表明Rec蛋白和Np9蛋白可能存在复杂的多功能性，在不同组织和细胞背景条件下的不同表现使其具有深入研究的价值。

3.3 HERV的转录水平 许多团队都反复证实了乳腺癌患者血清中HERV-K mRNA的存在。以实时聚合酶链反应检测乳腺癌患者血清中的mRNA表达发现，在未接受治疗和不同的治疗手段(放疗、化疗和药物治疗)后的患者血清中的HERVs env表达呈现不同的水平[27]。Wang-Johanning等[28]研究，在早期乳腺癌患者血清中就能明显检测到HERV-K (HLM-2)的高表达，并且血清中的mRNA水平与乳腺癌临床表现的加重(肿瘤的阶段推进、是否出现转移等)呈正相关。在淋巴瘤患者血清中HERV-K (HML-2)的RNA能达到1010copies/mL，而正常水平仅为102copies/mL；并且，治愈患者血液中的HERVK(HML-2)水平恢复正常[20]。Pérot等[29]具体检测到HERV-K的几个基因位点，发现HERV的转录水平可以稳定地反映结直肠癌的病情进展，并有助于提高临床检测结直肠癌的灵敏度和特异性。另有研究表明，与现有的前列腺特异性抗原标志物越年老群体灵敏度越低相比，通过检测HERV-K的转录水平可以实现相对老年群体的前列腺癌早期诊断[30]。这些都提示检测HERV的转录水平有望成为新的肿瘤诊断和预后的标志物，用于辅助临床对肿瘤病情的诊断和治疗。

3.4 组织细胞上的蛋白表达 对182个乳腺组织进行HERV-K env检测，85%以上的乳腺癌组织中有表达，且50%以上呈高表达，而周边及健康组织中基本不表达[31]。在肾透明细胞癌细胞表面发现HERV-E env选择性特异性表达[32]。85%的黑色素细胞瘤患者病变细胞表面发现由HERV-K的一小段env编码的HERV-K黑素蛋白，靶向HERV-K的嵌合抗原受体T细胞可以实现抑制黑色素瘤[33]。T细胞淋巴瘤患者外周单核细胞中也发现HERV的高表达，提示其在疾病的早期就发生异常[34]。

3.5 HERV抗原特异性免疫 患者血清检测出的HERV抗体水平也可以帮助一些癌症的诊断与治疗。有研究表明，乳腺癌组与健康组之间血清抗体HERV-K-SUⅠ、HERV-K-SUⅡ和HERV-K gag水平有明显的差异，并且发现HERV-K可以激发CD8＋T细胞的应答。而Kim等[35]发现，HERV-K-SU抗体的水平也可能与年龄有关，年龄越小抗体的水平越高。猜测其可能与HERV-K具有的免疫抑制活性有关，年龄越小对于HERV的免疫抑制作用的耐受可能更强。也有研究通过检测不同年龄人群的外周单核细胞中的HERV-H、HERV-W和HERV-K，发现其转录活性可能也与年龄有关；由于HERV除了参与疾病机制还有参与人类的生长发育，所以不排除年龄阶段对其表达的可能影响，提示作为诊断依据时注意考虑取样人群的年龄背景因素[36]。另有Rycaj等[37]研究表明，在卵巢癌患者血液中，HERVK抗体水平有明显升高，且激发了免疫反应、病毒T细胞增殖、γ-干扰素水平升高以及抗原特异性病毒L细胞活性的上升。而HERV可以引发抗原特异性免疫也给Sacha等[38]提供了思路，利用生物信息手段选择的HERV-K gag、env特定保守片段可以作为制备预防癌症及人类免疫缺陷病毒的疫苗，其免疫原性和安全性都得到了证实。

针对不同肿瘤HERV表达的类别甚至分型也会有所不同。在霍奇金淋巴瘤患者体内的HERV-K (HML-2)Ⅰ表达很多，而HERV-K(HML-2)Ⅱ却很少[20]。这有助于定向标志所需诊断或者治疗的病变组织，使其成为有效的生物靶点更具有理论依据。目前已研究出针对HERV-K(HML-2)p27-CA的酶联免疫试剂盒[39]，用于检测HERV-K的水平从而帮助医生进行诊断。HERV与肿瘤之间的关系更加的清晰化将有助于找到更多的针对方案来预防或治愈相关肿瘤疾病。

4 生物信息学与HERV的未来

除了纵向加深对已知的HERV序列及相关生理病理状态的机制了解，横向扩展新的HERV序列及其相关元件的高通量探索、区域功能性分析和进化体系是生物信息学带给HERV的新的活力。发现更多功能相关序列有助于进一步加深对HERV本身的理解，也可以更进一步了解其作用原理、与其他蛋白的相互作用甚至对于一些疾病的机制有更多突破性的进展。Pérot等[40]利用微阵列及统计学分析，确认了HERV的LTR和多聚糖苷化与癌症的关联。Wang-Johanning等[28]利用生物医学大数据库分析批量检索与HERV相关的功能蛋白并以此为依据找出HERV相关的分子通路。Haase等[41]利用ENCODE RNA-seq数据库分析HERV基因在不同的细胞系中的表达。Sperber等[42]编辑了JAVA程序Retro Tector用于自动识别反转录病毒序列并广泛使用于寻找HERV及其相关LTR序列。而在此基础上，Wildschutte等[43]又进一步实现了高通量批量查找新的HERV基因，又为HERV的研究注入了一剂强心剂。

5 展望

HERV作为一个古老的病毒，伴随着人类进化与发展，一度被认为是没用的垃圾序列，而今科技的发展让其展现出更多、更新的研究和应用价值。HERV的调控和生存机制及其对周边基因编码的影响对于研究一些疑难疾病的病理提供了新的思路，也为疾病的预防和治疗提供新的突破口。由于在多种疾病的患者血清中或细胞上发现了HERV的特异性高表达，为HERV作为某些疾病的病理指标或预后诊断指标的可能性奠定了理论基础。分子生物学、细胞生物学、生物信息学、临床医学等各种交叉学科的多方位协同研究与合作，将为HERV的科研和临床应用提供更广阔的天地。

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Significance of virus fossil-human endogenous retrovirus in diagnosis and therapeutic of tumor diseases

YAO Yi，ZHI Liming，LI Wenjuan，WANG Jing
(Translational Medicine Center，the 454th Hospital of PLA，Nanjing Jiangsu 210002，China)

Human endogenous retrovirus(HERV)integrated into the ancient human，and has been regarded as junk DNA.With the development of modern science，there are more and more proof of its human evolution，development and the process of some diseases are inextricably linked. HERV-derived messenger RNA(messenger ribonucleic acid，mRNA)and protein and defective virus particles may be associated with the occurrence and progress of the disease.In this paper，the relationship between HERV-K and the tumor was done the entry point by HERV.Based on the comprehensive analysis of the literatures of recent five years，the biological characteristics，pathogenesis，recent progress and bioinformatics of HERV were reviewed.The importance of HERV for tumor pathological analysis and the value of clinical application were further analyzed.The aim is to provide a new pathologic analysis direction and diagnosis and treatment standard for complex tumor with pathogenic mechanism.

Human endogenous retrovirus(HERV)；Cancer

R373.5；R730

A

]2095-3097(2017)03-0176-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.012

2016-12-08 本文编辑:徐海琴)

210002江苏南京，解放军第四五四医院医学转化中心(姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶)

王 晶，E-mail:wj6373＠hotmail.com