帕金森病功能神经外科发展历程及现状

吴 曦， 胡小吾

海军军医大学附属长海医院神经外科，上海 200433

帕金森病功能神经外科发展历程及现状

吴 曦， 胡小吾

海军军医大学附属长海医院神经外科，上海 200433

1890年至今，国内外专家采用神经外科技术对脑、脊髓或周围神经进行小范围的精确刺激或损毁，从而改善帕金森病患者症状，取得了较为显著的成效。本文较为系统地阐述了帕金森病功能神经外科治疗的靶通路从锥体系转变为锥体外系，治疗的手段从毁损转变为神经调控的演变过程。

功能神经外科；帕金森病；治疗

功能神经外科是一种通过使用神经外科操作技术，对脑、脊髓或周围神经进行小范围的精确刺激或损毁，从而改善患者症状的学科。帕金森病(Parkinson disease, PD)功能神经外科治疗因具有高科技、精准、低风险、高疗效的特点，近年来已经成为PD治疗的重要手段。1890—1947年为第一阶段的开放性功能神经外科，1947年至今为第二阶段的立体定向(也称闭合性)功能神经外科[1]。这个过程承载了100多年来各国功能神经外科专家的不懈努力。本文简要梳理了PD经功能神经外科治疗的发展和演变过程。

1 开放性功能神经外科

第一阶段的手术中，由于还没有立体定向手术技术，神经外科医师必须通过开放性手术切除覆盖在目标脑结构表面的神经组织。虽然手术可以改善部分PD症状，但是由于损伤大，患者会遗留神经功能障碍。

1.1 早期探索(1890—1939年) 该阶段的医学对运动控制的神经系统解剖和生理的认识非常有限，缺乏良好的理论基础。而且由于通讯不发达，学者之间联系较少，手术多以自由探索为主。最早用于治疗PD的功能神经外科手术是1890年英国伦敦Horsley[2]在BMJ杂志上报道的运动皮质切除技术。1912年，法国Leriche[3]报道了皮质热凝治疗PD的技术。这些技术由于直接破坏了运动皮质，因此震颤有一定改善，但功能无好转。

该时期的更多学者尝试从脊髓入手治疗PD，认为运动传导通路可能出现了问题。1911年Foerster[4]报道了双侧颈5、6、8节段的神经后根切除术，认为可以轻微改善手臂功能。但是其他医师在重复这一手术后，并没有发现症状有明显改善，因此该术式未被推广[5]。与之相似的其他各类颈髓手术，切除脊髓后索[6]、前外侧索[7]、红核脊髓束[8]、交感神经椎间孔切开术和神经节切除术[9]均效果不佳。

有学者尝试小脑齿状核切除，结果虽然改善了僵硬症状，但是震颤症状反而加重[10]。上述结果都提示，PD的运动症状来源于上运动神经元或神经通路的病变。

1.2 对运动皮质和皮质脊髓束的干预(1937—1954年) 随着对皮质脊髓束认识的逐渐加深，针对这一系统的探索成为了学者们的研究热点。1939年，Bucy和Case[11]切除Brodmann’s区的4和6区，改善了1例外伤后遗症患者的静止性震颤和意向性震颤，患者残留有轻偏瘫。虽然患者不是PD，但启发了其他神经外科医师。此后，有医师开展了诸如皮质电凝、皮质切除、皮质下切断等治疗方法，以治疗运动过多和震颤[12-14]。但是到了1950年前后，皮质切除技术被逐渐否定，因为术后虽然PD的震颤症状获得改善，但是少动和僵硬的治疗效果不明显[15]，大部分患者术后的生活质量没有得到明显改善。此外，这该术式需要用较多时间来鉴别患者个体特异性的运动皮质区域及供血动脉的变异，而较高的手术并发症发生率也导致这类手术难以被广泛接受。

随后学者们开始探索不同位置的皮质脊髓束横切术是否有效。1938年开始的颈髓横切术[16]，经过随后10年的改进[17-18]，出现针对位于中脑的大脑脚进行的切除术[19-20]。研究[19-20]发现，手术切断中脑大脑脚的内中1/3部分可以抑制震颤，但是术后患者偏瘫率较高。因此，上述术式最终也被放弃。

切断脊髓腹侧的皮质脊髓束可以改善患者对侧肢体震颤与僵直症状，但会导致患者尿潴留、对侧肢体偏瘫、痛温觉减退、手术侧肩部疼痛等并发症[20]。于是学者们意识到皮质脊髓束也不是治疗PD的适宜手术靶点。

1.3 对基底节及其输出信号的调节(1939—1949年) 对基底节环路较为清晰的认识发生在20世纪80年代。但是，在这一阶段，学者对基底节功能的认识非常有限。1939年，Meyers首次经脑室入路对右侧基底节区的尾状核头部进行手术，并获得了较好的结果。但是其后来无法复制切除尾状核头的效果，所以开展了一系列“试验性的手术”，对不同的患者，选择性切除椎体外系的特定结构，如内囊前肢、苍白球纤维等。12年后，Meyers[15]发表了对38例患者随访2年的手术结果，发现在这些结构中，切除苍白球传出纤维治疗PD的震颤、僵硬症状效果最好，有效率60%，但同时发现患者死亡率高达15.7%。因此，该术式也被其他专家放弃，但是苍白球从此进入了学者们的视野。

20世纪50年代，苍白球和豆状核袢仍然是功能神经外科医师的首选。经颞叶入路切除苍白球曾取得了较好的改善震颤和僵直的效果[21]，而经前穿质切除苍白球内侧部(internal globus pallidus, GPi)可以改善65%患者的震颤和僵直，死亡率仅7.5%[22]。研究[23]在进行大脑脚切除过程中意外结扎脉络膜前动脉后，导致苍白球和苍白球传出纤维梗死，却发现进一步改善了手术效果。但是，由于这类手术残死率较高，也被放弃。GPi及苍白球传出纤维仍然是立体定向功能神经外科的治疗靶点，其中GPi逐步成为立体定向毁损手术与脑深部电刺激手术(deep brain stimulation, DBS)的重要靶点。

2 闭合性功能神经外科

第二阶段的功能神经外科具备了微创的立体定向技术，在头上钻个小孔就可以对脑深部靶点进行精确的定位，这也为目前临床中使用的立体定向(闭合性)功能神经外科奠定了基础。具体术式有DBS和脑深部核团毁损技术。在胚胎组织移植和各种类型的干细胞移植治疗PD的手术中，可能会使用到立体定向技术，但是不属于功能神经外科范畴，因此本文未作阐述。

2.1 左旋多巴出现前的立体定向功能神经外科(1947—1969年) 由于开放性功能神经外科的高残死率，一些中心开始尝试在非直视下对脑深部靶点进行微创治疗，这就需要立体定向技术。立体定向技术起源于1906年Clarke和Horsley[24]在研究猴小脑核团和传导束时发明的实验装置。1920年前后，针对人类的立体定向仪问世并被文献记录[18]，但当时没有确立立体定向脑图谱，所以无法在人类身上使用。

最早的脑图谱来自于1889年俄国Zernow研发的“脑域测定器(Encephalometer)”[25]，是为了在人脑上开展解剖研究和神经手术研究用的。这种图谱进一步发展即为“脑形图”，该图谱可用来辅助穿刺皮质脓肿和肿瘤囊腔[26]。但是在苏联红色革命之后，该技术被遗忘了[25]。1952年由美国的Spiegel和Wycis首次使用立体定向脑图谱。随着对立体定向脑图谱的进一步研究，使得通过立体定向技术精确到达脑深部核团成为可能[27]。第二次世界大战后，Spiegel等[28]根据脑中线结构周围结构，运用改良Clarke-Horsley定向仪在人体上开展了立体定向手术。这类手术主要是通过射频消融或冷冻核团达到毁损的效果，因此有时也称毁损术。这一技术很快就在美国[29-30]、瑞典[31]、法国[32]、日本[33]、德国[34]开展起来。

GPi及苍白球传出纤维再次被选作立体定向手术缓解PD僵直和震颤的靶点。但是苍白球传出纤维治疗震颤的效果并不理想[35-37]，而GPi毁损却能显著改善震颤、僵直和患者的整体运动症状[38]。可惜这一结果在一段时间内没有获得足够的关注。在此期间，Hassler和Riechert[39]为了避免误损坏苍白球周围的其他重要结构和富血管区域，尝试了丘脑腹外侧核团Voa和Vop毁损术，发现对患者震颤和僵直的改善效果很好，且并发症较少。1958年Cooper和Bravo发现丘脑毁损术的效果优于苍白球，从而使丘脑毁损术在那个时代逐渐替代了苍白球。

除了GPi，另一个重要靶点是Spiegel发现的丘脑底核。其尝试通过微小毁损逐步探索对Forel’s field H、丘脑底核、未定带的苍白球传出纤维和红核丘脑束进行干预[40]，使丘脑底核(STN)后来成为与GPi同样重要的靶点。

在1969年英国伯明翰的第3次PD座谈会后，开放性功能神经外科手术因其高并发症发生率被立体定向功能神经外科手术替代[41]，从而使手术致残率从50%降到10%，致死率从17%～40%降至1%[42]。立体定向手术技术的结构靶点主要是丘脑腹外侧核，或者丘脑底核区域。该时期，各式各样的立体定向仪也不断涌现。但是，此时仍只有12%～15%的PD患者的震颤和僵直症状可以获得80%～90%的改善[42]，而少动症状仍没有获得明显改善，手术也并没有改变疾病的病程。

2.2 左旋多巴时代(1969年后)

2.2.1 毁损术 1968年左旋多巴被研发出来[43]，其显著的效果使其至今仍是PD药物治疗的金标准。大量的立体定向功能神经外科手术随即消失，PD外科治疗变得“过时”并陷入了发展的瓶颈[1]。1970年代中期，随着对左旋多巴长期使用后的不良反应和时效性的认识[44-46]，立体定向手术又开始快速复兴，大量患者接受了丘脑腹外侧核毁损术。丘脑毁损术对震颤效果较理想，而对僵硬症状效果一般，对动作迟缓效果较差[47]。1985年，Laitinen转而以1960年代Leksell等瑞典专家采用的苍白球的腹后内侧部作为靶点，治疗不适合丘脑毁损的患者，获得了较好的效果[48]。其发现，术后81%的患者的震颤完全消失，僵硬和少动改善了92%，药物引起的异动症和痛性肌张力障碍也获得改善。但是由于该术式有损伤视束的可能，所以其建议将靶点向外侧微调。同时，随着PD病理生理、基底节神经环路的研究进展及CT、MRI的出现，人们逐渐摒弃了具有创伤性的气脑造影和脑室造影的定位方法。随着微电极记录设备和宏电极刺激的应用，立体定向功能外科精确性进一步增高[49]。这些临床研究和基础研究极大地推动了毁损术的发展，更在20世纪90年代形成一个高潮[50-53]。

2.2.2 DBS术 双侧的丘脑和苍白球毁损后，患者容易出现吞咽和语言障碍，所以毁损一般只应用于一侧，使另一侧不能得到很好的症状控制。DBS是20世纪60年代就发明的脑深部电刺激系统，用于中枢性疼痛治疗。法国著名功能神经外科专家Benabid在丘脑Vim核团毁损时使用微电极记录，给予微电极高频电刺激，发现可以起到抑制震颤的效果。受到这一现象启发后，1987年Benabid在Vim核团植入DBS，取得了与毁损相似的治疗特发性震颤的良好效果[54]；通过设置合适的刺激参数，其几乎可以完全抑制PD和特发性震颤患者的震颤症状，而无毁损类似的并发症[55]。1993年，Benabid团队[56]首次报道了STN-DBS治疗PD的显著成效。研究[57]发现，GPi-DBS的震颤控制效果也较好。美国食品药品监督管理局(FDA)于1998年批准通过丘脑DBS治疗特发性震颤和PD震颤。1998年，第1篇非盲法STN-DBS研究文献[58]指出，其可以改善约60%的运动症状并抑制药物引起的异动症；而双盲研究[59]显示，其疗效显著。1999年，研究[60]对比了STN和GPi植入DBS的效果，发现运动症状改善效果相近。2001年1项STN-DBS和GPi-DBS的回顾性疗效对比研究[61]显示，在PD运动症状改善方面，STN的效果优于GPi(49%vs37%)。2003年，第1篇关于STN-DBS术后的长期随访文献显示，术后5年时PD患者仍能获得50%的运动症状改善[62]。美国FDA于2003年批准在STN和GPi进行DBS植入治疗PD。2005年，随机双盲试验[63]显示，接受STN-DBS的PD患者的认知和行为并发症高于GPi-DBS。2006年，随机对照研究[64]显示，STN-DBS对于有左旋多巴运动并发症的中晚期PD患者，较单纯药物治疗有明显的优势。2009年，随机对照研究[65]显示，STN-DBS和GPi-DBS对PD患者情绪和认知的影响没有明显差别。2010年，大样本研究[66]显示，STN-DBS和GPi-DBS改善PD患者运动症状的差异不明显(25%vs28%)，但该研究结果的运动症状改善率明显低于其他研究。近期入组128例手术患者的前瞻性研究[67-68]显示，STN-DBS(46%)比GPi-DBS(26%)可以更好地改善PD患者的运动症状，在非运动症状和精神症状改善方面差异并不明显。

目前，DBS治疗PD在全球已经应用于超过14 000例患者，在临床疗效研究、靶点选择、患者选择、神经网络等方面取得了较好的进展。STN-DBS和GPi-DBS均能长期改善PD患者的震颤、僵直、少动症状，但均无法长期改善PD患者轴性症状(步态障碍、吞咽困难、语言障碍、平衡障碍)。因此，临床仍需进一步探索新靶点或联合靶点。随着对PD发病机制和各种神经环路认识的加深，程控技术、脉冲发生器的不断改进，功能神经外科会不断发展，从而提高PD的治疗效果。

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Development and current situation of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease

WU Xi, HU Xiao-wu

Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China

This paper reviewed the main achievements of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease from 1890 to this day. The target pathway of treatment has gradually evolved from some pyramidal system structures, such as cortex and spinal cord to nucleuses of extrapyramidal system, and the treatment strategy has developed from target damage to neuromodulation.

functional neurosurgery; Parkinson disease; treatment

2017-03-29接受日期2017-10-27

国家重点研发计划“数字诊疗装备研发”试点专项课题(2016YFC0105900). Supported by“Digital Equipment of Diagnosis and Treatment” Special Program of National Key Research and Development Plan (2016YFC0105900).

吴 曦，博士，讲师、主治医师. E-mail: wuxi_smmu@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170266

R 742.5

A

[本文编辑] 廖晓瑜，贾泽军