多系统萎缩与脊髓小脑共济失调的鉴别诊断

李金遥， 吴慧杰， 王 灿， 马倩倩， 李 鸣综述， 杨 薇审校

多系统萎缩与脊髓小脑共济失调的鉴别诊断

李金遥， 吴慧杰， 王 灿， 马倩倩， 李 鸣综述， 杨 薇审校

小脑性共济失调分为两大类：散发性和遗传性。多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一组成年期起病、散发性的神经系统变性疾病，主要分为两种临床亚型，包括以帕金森综合征为突出表现的临床亚型称为MSA-P型，以小脑共济失调为突出表现者称为MSA-C型[1]。脊髓小脑性共济失调(SCAs)是最常见的常染色体显性遗传性小脑共济失调，目前已经明确了36个基因位点。在疾病早期两者往往具有相似的临床表现，特别是临床上只表现为单一系统症状时，包括共济失调，锥体束征和椎体外系征。SCAs已经列入MSA的鉴别诊断[2]。

1 病理机制

MSA典型的神经病理学标志是以异常折叠α-突触核蛋白为主要成分的胞质包涵体，这些嗜酸性包涵体聚集主要见于少突胶质胶质细胞胞浆内，所以被称为少突胶质细胞包涵体(GCI)，其他病理改变还包括基底节，脑干和小脑中选择性神经元损伤和胶质细胞增生。SCAs神经病理学改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，主要为小脑皮质浦肯野细胞丢失，和小脑脚及小脑白质纤维脱髓鞘，其机制与多聚谷氨酰胺选择性损害神经细胞和神经胶质细胞相关。肉眼可见小脑半球和蚓部、脑桥及下橄榄核、脊髓颈段和上胸段萎缩明显。

2 临床表现

MSA和SCAs患者临床症状相似，交替重叠，有共同的临床表现：缓慢起病，逐渐进展。小脑性共济失调是MSA-C亚型的首发、突出症状，也是其他MSA亚型常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，并有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调。SCAs首发症状是肢体共济失调、走路不稳，可突然跌倒、出现发音困难、双手笨拙和痉挛步态。两者重叠临床症状，且SCAs患者同遗传家族史不详的以小脑症状为主的MSA患者的鉴别非常困难。临床诊断易造成误诊。

3 共济失调临床量表评估

共济失调评估量表(SARA)是一种可靠、有效的半定量表，2004年在德国由欧洲神经病学专家小组根据共济失调的特异性、标准化检测的可能性及评级程序制定，SARA由八个项目组成：(1)步态(0～8)，(2)姿态(0～6)，(3)坐(0～4)，(4)言语障碍(0～6)，(5)手指追逐(0～4)，(6)指鼻试验(0～4)，(7)快速轮替试验(0～4)，(8)跟膝胫试验，(0～4分)，总分为0(无共济失调)至40(最严重共济失调)。SARA评分增高，说明共济失调疾病严重、病程进展快[3]。Chen等[4]应用SARA对SCA2，SCA3和MSA-C患者每月疾病严重程度进行评分，真实的反映了SCA2，MSA-C进展最快，其次是SCA3和SCA6，提示SARA可以作为评估小脑共济失调进展的敏感指标。

4 实验室检查

近年来，随着人们对神经系统变性病的认识逐步提高，发现MSA-C与SCA在疾病早期有很多相似的临床表现难以鉴别。因此，国内外学者在过去几年里探索出多种亚临床实验检测方法，协助临床医师做出正确诊断。

4.1 磁共振成像(Magnetic Resonance imaging，MRI) 常规磁共振成像(MRI)较其他成像方式具有显著优点，如广泛可用、MRI图像解释相对容易。MSA常规MRI表现包括壳核、小脑中脚(CMP)、小脑、延髓、脑桥萎缩，MRI的T2加权图像(T2-WI)壳核低信号、壳核裂隙高信号、脑桥“十字征”及CMP高信号[5]。脑桥“十字征”是MSA-C的特征性表现，有较高的敏感性和特异性。“十字征”的病理学基础为桥脑核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维(桥横纤维)变性和神经胶质增生，T2-WI信号增高，而锥体束和由齿状核发出的小脑上脚的纤维无变性，未出现异常信号。但在脊髓小脑性共济失调其他类型如SCA1、SCA2、SCA3中有相同的MRI影像学特点[6～8]。

4.2 磁共振波谱分析(proton magnetic resonance spectroscopy，H-MRS) MRS可作为一种非侵入性测量方法评估脑代谢物质在体内的变化，用于鉴别SCA-2与MSA。2007年Boesch等[9]发现MSA-C和SCA2具有相似的结构和代谢特征，包括小脑体积和与小脑致残评分相关的NAA/Cr比值。但当应用长回波时间(Long-TE)时，在多数SCA2患者中检测到Lac峰，但在MSA-C患者或对照中未检测到Lac峰，表明Lac峰可用于区分SCA2与MSA-C。但随着进一步研究，Lirng[10]发现在疾病早期阶段，当小脑症状不明显时，MSA-C及SCA患者的NAA/Cr，Cho/Cr和NAA/Cho比值已经明显降低，尽管NAA/Cr相似，但MSA-C患者的Cho/Cr往往比SCA2低，这反映了早期的神经元或轴突损伤[11]，及MSA-C特异性的膜活性损伤。因此，Cho/Cr可以作为鉴别MSA-C和SCA2的另一生物标志。综上，MRS作为非侵入性生物化学测量方法优于临床观察。

4.3 正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET) Hirano等[11]通过N-[11C]-甲基哌啶-4-基丙酸酯([11C]MP4P)PET研究不同类型小脑变性疾病的脑AchE活性后认为，AchE在小脑中的主要功能是AchE的非典型功能，如突触形成、细胞粘附。结果发现MSA-C患者小脑皮质后叶AchE活性显着降低，但在SCA-3和SCA-6患者中保留。这一结果提示胆碱能调节药物在MSA和SCA患者的治疗中可能有一定的作用。较早通过18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG PET)研究已经证实MSA和SCA患者大脑皮质葡萄糖代谢都有明显降低[12，13]。但随着研究进展，越来越多的证据提示小脑性共济失调疾病有特定的代谢区域，先是扫描仪分辨率技术可以用于识别各部分小脑结构，之后 Oh等[14]使用感兴趣体积(VOI)和体素比较分析了18F-FDG PET图像，发现各病理特征的小脑亚区域代谢特征明显，MSA-C和SCA2所有小脑亚区域的代谢率均显著降低，但前叶比后叶更低。在MSA-C中，不仅有前后比例代谢改变，而且存在代谢不对称性，与诊断可能MSA-C患者临床特征的不对称性诊断标准一致[15]，不对称模式可能是MSA-C疾病早期的诊断线索。尽管SCA各亚型均有小脑前叶代谢率减低，但SCA2比SCA3、SCA6小脑代谢受损更严重，目前使用18F-FDG PET评估SCA2型小脑代谢研究很少。目前尚无研究报道关于MSA-C和SCA2型患者小脑代谢的差异。

4.4 基因检测 经过流行病学调查发现多系统萎缩(MSA)有一定的遗传及表观遗传因素，一项针对MSA患者的全基因组测序研究显示，在COQ2基因上存在一个编码4-羟基苯甲酸聚异戊烯转换酶功能相关的基因突变，导致4-羟基苯甲酸聚异戊烯转换酶活性降低[16]。此外，一项针对MSA患者和人口相匹配对照者的全基因组复杂特征分析大型队列研究发现，MSA的遗传力为2.09%～6.65%[17]。脊髓小脑共济失调(SCA)是一组常染色体显性遗传性疾病，SCA致病性突变以三核苷酸CAG异常扩增产生多聚谷氨酰胺为主，但其他重复构型，缺失和点突变也是已知的，全球许多实验室可以为SCA提供分子遗传学检测[18]。Kim等[19]在临床诊断为MSA的大型队列中发现有7.3% SCA基因突变，如果没有基因检测，这些患者将诊断为MSA。本研究中高比例的SCA突变患者，表明SCA遗传检测应包括尤其是伴有小脑功能障碍的MSA患者。

4.5 脑脊液蛋白质谱分析 α-突触核蛋白是细胞内蛋白，但在脑脊液研究中，可以检测到细胞质外α-突触核蛋白，被认为其由神经细胞质转运至细胞外，然后重新进入神经元和神经胶质细胞内。Hirohataa等[20]研究表明，MSA患者脑脊液有利于α-突触核蛋白形成，虽然脑脊液不能完全代表细胞外液，但研究结果提示，MSA患者细胞外液为α-突触核蛋白形成提供了有利环境。虽然该项检查目前仍处于临床研究阶段，但是其可能会成为鉴别MSA与SCA等神经系统疾病的重要方法。

4.6 肛门括约肌肌电图 MSA患者比较突出的临床特征是伴有自主神经功能障碍，患者骶髓前角细胞(0nuf核)变性导致了肛门和尿道括约肌的失神经支配和再支配，表现为运动单位电位的改变[21]。因此肛门括约肌EMG检查对MSA的诊断，尤其在早期与其他神经系统变性病的鉴别诊断具有很大的临床价值。

鉴于两者临床表型复杂多样、临床变异性、疾病早期相似的临床表现，近年来，MSA与SCAs两者早期鉴别难度大，误诊率较高。疾病的诊断需要收集尽可能详细的病史、细致的查体和及时完善神经系统影像学检查等。早期、精准的诊断使评估预后、提供遗传咨询、设计最佳的临床管理方案成为可能。因此，今后尚需进一步研究，确立更多简单、有效的诊断方法，有利于早期识别MSA与SCAs患者，改善患者的生活质量。

[1]Gilman S，Wenning GK，Low PA，et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J]. Neurology，2008，71(9)：670-676.

[2]Stemberger S，Scholz SW，Singleton AB，et al. Genetic players in multiple system atrophy：unfolding the nature of the beast[J]. Neurobiol Aging，2011，32(10)：1924，e1925-1914.

[3]Schmitz-Hubsch T，du Montcel ST，Baliko L，et al. Scale for the assessment and rating of ataxia：development of a new clinical scale[J]. Neurology，2006，66(11)：1717-1720.

[4]Chen HC，Lirng JF，Soong BW，et al. The merit of proton magnetic resonance spectroscopy in the longitudinal assessment of spinocerebellar ataxias and multiple system atrophy-cerebellar type[J]. Cerebellum Ataxias，2014，1：17.

[5]Deguchi K，Ikeda K，Kume K，et al. Significance of the hot-cross bun sign on T2*-weighted MRI for the diagnosis of multiple system atrophy[J]. J Neurol，2015，262(6)：1433-1439.

[6]Kasahara S，Miki Y，Kanagaki M，et al. “Hot cross bun” sign in multiple system atrophy with predominant cerebellar ataxia：a comparison between proton density-weighted imaging and T2-weighted imaging[J]. European J Radiol，2012，81(10)：2848-2852.

[7]Pedroso JL，Rivero RL，Barsottini OG. “Hot cross bun” sign resembling multiple system atrophy in a patient with Machado-Joseph disease[J]. Arquivos de Neuro-psiquiatria，2013，71(10)：824.

[8]Burk K，Skalej M，Dichgans J. Pontine MRI hyperintensities(“the cross sign”)are not pathognomonic for multiple system atrophy(MSA)[J]. Movement Disord，2001，16(3)：535.

[9]Boesch SM，Wolf C，Seppi K，et al. Differentiation of SCA2 from MSA-C using proton magnetic resonance spectroscopic imaging[J]. J Magnetic Resonance Imag，2007，25(3)：564-569.

[10]Lirng JF，Wang PS，Chen HC，et al. Differences between spinocerebellar ataxias and multiple system atrophy-cerebellar type on proton magnetic resonance spectroscopy[J]. PloS One，2012，7(10)：e47925.

[11]Hirano S，Shinotoh H，Arai K，et al. PET study of brain acetylcholinesterase in cerebellar degenerative disorders[J]. Movement Disord，2008，23(8)：1154-1160.

[12]Lyoo CH，Jeong Y，Ryu YH，et al. Effects of disease duration on the clinical features and brain glucose metabolism in patients with mixed type multiple system atrophy[J]. Brain，2008，131(Pt 2)：438-446.

[13]Oh JS，Oh M，Chung SJ，et al. Cerebellum-specific 18F-FDG PET analysis for the detection of subregional glucose metabolism changes in spinocerebellar ataxia[J]. Neuro Report，2014，25(15)：1198-1202.

[14]Oh M，Kim JS，Oh JS，et al. Different subregional metabolism patterns in patients with cerebellar ataxia by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography[J]. PloS One，2017，12(3)：e0173275.

[15]Perani D，Bressi S，Testa D，et al. Clinical/metabolic correlations in multiple system atrophy. A fludeoxyglucose F18 positron emission tomographic study[J]. Arch Neurol，1995，52(2)：179-185.

[16]The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy[J]. N Engl J Med，2013，369(3)：233-244.

[17]Federoff M，Price TR，Sailer A，et al. Genome-wide estimate of the heritability of multiple system atrophy[J]. Parkinsonism Related Disord，2016，22：35-41.

[18]Sequeiros J，Seneca S，Martindale J. Consensus and controversies in best practices for molecular genetic testing of spinocerebellar ataxias[J]. European J Human Genetic，2010，18(11)：1188-1195.

[19]Kim HJ，Jeon BS，Shin J，et al. Should genetic testing for SCAs be included in the diagnostic workup for MSA[J]? Neurology，2014，83(19)：1733-1738.

[20]Hirohata M，Ono K，Morinaga A，et al. Cerebrospinal fluid from patients with multiple system atrophy promotes in vitro alpha-synuclein fibril formation[J]. Neurosci Letters，2011，491(1)：48-52.

[21]戚晓昆，邱 峰，李丽萍，等. 肛门括约肌肌电图在鉴别诊断多系统萎缩、帕金森病及晚发型脊髓小脑共济失调中的作用[J]. 中华神经科杂志，2011，44(2)：105-108.

2017-03-20；

2017-05-16 作者单位：(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

杨 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

1003-2754(2017)05-0472-02

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