先进的磁共振技术在血脑屏障中的运用和研究进展

罗家昂 张璠 徐健⋆

先进的磁共振技术在血脑屏障中的运用和研究进展

罗家昂 张璠 徐健⋆

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是维持中枢神经系统内环境稳定的重要生理屏障。BBB结构在多种疾病中遭到破坏，导致血液中有害物质及潜在病原微生物进入中枢神经系统，诱发和加重中枢神经系统疾病。然而临床上检测BBB通透性改变的检查有限，主要通过腰椎穿刺获取脑脊液进行分析，侧面论证BBB破坏引起通透性增加。然而脑脊液检测法不利于样本反复利用，同时腰椎穿刺可能引发出血﹑感染﹑脑疝，甚至因此导致患者死亡。近年来影像学技术快速发展，包括单光子发射计算机断层成像术﹑正电子发射断层成像术﹑CT灌注成像﹑磁敏感加权成像技术（MR-SWI）﹑弥散加权成像（DWI）﹑磁共振动态增强成像（DCE-MRI）以及灌注加权成像（ASL）等检测手段被认为可以检测到BBB结构破坏所致的通透性改变。磁共振技术因无潜在的放射性伤害，价格相对便宜，临床运用具有明显优势。本文就近年来先进的磁共振技术在BBB通透性方面的研究和运用进展做一综述。

1 BBB的组织学结构和生理功能

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）存在于脑毛细血管与中枢神经系统间，主要由血管内皮细胞﹑基底膜以及附着于基底膜表面的周围细胞和星形胶质细胞足突组成［1］。与其他非神经组织中的毛细血管结构不同，脑毛细血管内皮细胞凭借紧密连接蛋白（Tight junctions proteins）排列呈覆瓦状重叠的紧密连接，这种特殊的排列方式形成了较大的电阻（1500～2000 Ω/cm2）屏障作用和物理屏障作用，使得只有高脂溶性的物质和小分子才能透过BBB［2-3］。基底膜﹑周围细胞和星形胶质细胞足突则起着支撑和稳定BBB结构和功能的作用［4］。另外，在内皮细胞胞浆细胞膜上存在蛋白水解酶，形成酶屏障系统可降解有害的蛋白分子，进一步阻止其进入中枢神经系统［3］。内皮细胞的内吞作用虽然有限，却可选择性允许胰岛素﹑转铁蛋白和脂蛋白等大分子物质通过受体介导的细胞内吞作用实现跨屏障运输［5］。研究还表明，BBB是一个动态的屏障系统，如其内皮细胞上表达的蛋白载体GLUT-1数量会随血氧的变化而改变，以增强BBB的耐受性［6］。总之，BBB阻止血液中有害物质﹑病原微生物及多种药物进入中枢神经系统，并选择性允许多种营养物质﹑代谢产物顺利透过，从而维持了中枢神经系统内环境的动态平衡。

2 BBB通透性引起中枢神经系统内环境改变

BBB通透性是描述物质通过BBB难易程度的指标，可以评价BBB组织结构和功能的完整性。越来越多的研究表明，BBB结构在脑外伤﹑代谢性疾病﹑感染性疾病﹑自身免疫性疾病﹑颅内肿瘤等多种疾病中遭到破坏并引起通透性增加［4］。导致血液中的纤维蛋白原﹑凝血酶﹑血红蛋白﹑含铁血黄素等有毒物质进入中枢神经系统并在细胞间质中不断积累，同时也增加了血液中潜在病原微生物透过BBB引发颅内感染的风险［2，4］。此外，BBB的破坏使得中枢神经系统暴露于血液免疫系统，使免疫系统的活性成分进入中枢神经系统产生级联反应，甚至刺激机体产生针对神经系统的自身抗体。这些变化将导致神经元的损伤和神经系统的退行性改变［7］。

3 磁共振技术检测BBB通透性

磁共振技术的基本原理是原子核在电磁波照射下发生磁

共振并吸收电磁波的能量，随后再发射电磁波。基于不同原子核吸收和发散电磁波的频率不同，可采集原子核发射的电磁波信号来分析物质的结构成分及其密度分布。因其无创﹑安全﹑操作方便，已被广泛应用于BBB通透性改变的研究。近年来磁共振动态增强成像（DCE-MRI）﹑灌注加权成像（ASL）﹑弥散加权成像（DWI）﹑磁敏感加权成像（SWI）被证实可以检测到BBB结构破坏引起的通透性改变，有望辅助临床医生对疾病进行早期诊疗以及疗效评估。

3.1 DCE-MRI DCE-MRI是基于血管通透性及药代动力学模型假设的先进磁共振技术，可无创﹑动态﹑定量分析微血管功能特性，已广泛运用于检测BBB结构破坏。其原理是静脉注射的对比剂通过受损的BBB进入到血管外细胞外间隙（EES）引起高信号改变，结合适合的药代动力学模型及其参数，进一步分析时间-信号强度曲线，获得容量转移常数Ktrans，进而对BBB破坏所致的通透性改变进行定量评估［8］。（1）基于DCE-MRI的T1加权成像：T1W DCEMRI主要是反应数据采集期间T1弛豫率与对比剂浓度分布的关系，因其空间分辨率高和伪影少的优点，不仅可以对脑组织进行更好的显影，还能对BBB通透性改变进行定量分析［8］。Nagaraja TN等［9］在大鼠中风模型中应用T1W DCEMRI技术和传统的荧光检测法评估大鼠BBB通透性的改变，结果荧光检测法与T1W 成像检测到BBB通透性改变部位一致。Cramer SP等［10］应用T1W DCE-MRI对27例多发性硬化患者脑室周围白质区域进行分析，发现多发性硬化患者脑室周围正常白质区域内BBB的通透性较健康对照组明显增高，且近期复发患者的改变更明显，而当患者在接受免疫调节治疗后BBB通透性逐渐下降。Montagne等［11］运用该技术发现年龄相关认知功能障碍患者存在BBB通透性的改变，并且这种改变始于海马区。Fan等［12］运用T1W DCEMRI联合聚焦超声实现了大鼠血脑屏障的可逆性开放，表明该技术在指导临床中枢神经系统给药方面具有潜在的价值。然而T1W DCE-MRI时间分辨率低，且Ktrans不仅与单位质量组织表面渗透流量﹑血流量有关，还受药代动力学模型的影响，导致BBB通透性预测值存在偏差。（2）基于DCEMRI的T2加权成像：DCE-MRI的T2加权成像也称T2加权梯度回波平面成像（即T2*W DSC-MRI），该技术时间分辨率高，能够采集静脉团注对比剂后首次透过BBB引起的磁敏感效应，获取T2*灌注图像，进而对BBB通透性进行定量评估［8］。Cha S等［13］运用T1W DCE-MRI和T2*W DSCMRI两种方法对新诊断的27例胶质瘤患者进行研究，发现两种方法均能根据BBB通透性的改变预测肿瘤分级，并且两种方法检测结果非常接近。陈蕾等［14］分析12例胶质细胞瘤患者BBB改变，发现该技术不仅能定量分析胶质细胞瘤BBB通透性改变，同时还能反应胶质细胞瘤的组织学特征。但T2*W DSC-MRI在空间分辨率和磁伪影处理较T1W DCEMRI差，预测值同样受药代动力学模型影响。

3.2 动脉自旋标记成像 动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL）是利用磁性原理将近端动脉血内自由扩散的水质子标记为内源性的对比剂，当其进入成像层面后与未标记的水质子进行交换，引起局部组织的磁化率改变，通过采集标记前后的图像并进行减影分析得到灌注加权图像［15］。根据动脉血反转标记方法的不同又分为连续动脉自旋标记（CASL），脉冲式动脉自旋标记（PASL）以及假连续动脉自旋标记（pCASL）等衍生技术。CASL信噪比较高，但需要长时间的脉冲来维持磁场方向与磁化方向夹角的稳定，技术难度较大，因此运用较少。PASL操作更为方便，但其信噪比低，时间敏感性要求更高，层面伪影处理较差，不能全脑扫描。近年来新发展的pCASL技术利用短梯形脉冲标记流入的质子，集中了CASL和PASL技术优势，减少了相应的缺点，临床操作更方便，成像更为清晰。Gulati G等［16］运用pCASL技术检测儿童系统性红斑狼疮（cSLE）患者BBB通透性改变，发现区域内BBB通透性与神经认知表现有关精神运动速度呈负相关性（P=0.026），并且BBB通透性增加在神经精神障碍出现之前即已存在，提示BBB通透性改变可能直接介导了SLE患者神经精神症状。Niibo T等［15］研究中风患者缺血再灌注后BBB通透性的改变，发现pCASL技术检测到溶栓后BBB通透性明显增加，并且通透性改变部位与缺血损伤部位一致。这些研究表明ASL能都定量评估BBB通透性的改变，进而反应BBB结构的破坏。

3.3 弥散加权成像（DWI） DWI是以体素内不相干运动（IVIM）为基础，对水分子运动方向进行综合分析并通过表观弥散系数（ADC）进行量化的先进磁共振技术［17］。中枢神经系统的水平衡调节主要是通过盐渗透驱动力调节BBB星型胶质细胞足突上的水通道蛋白开放来实现。基于IVIM成像的DWI可以检测到BBB通透性增加后水分子的异常运动，进而对BBB破坏作出评估［18］。Hu等［19］研究严重烫伤的兔子模型，发现烫伤4h后常规T1WI﹑T2WI图像尚无明显的改变时，感兴趣区域内的ADC值已有明显降低，随后出现全脑弥漫性细胞内水肿表现。病理分析也证实烧伤2h后BBB就开始开放，表明烫伤后BBB受损可能发生在细胞水肿之前，ADC值的变化对评价BBB通透性早期改变具有潜在价值。然而Merino等［20］同时运用增强MRI和DWI分析19例心脏手术后继发脑损伤的患者，发现两种技术检测的结果差异较大，认为DWI并不能准确评估BBB通透性的改变。因此，DWI技术虽不需要注射对比剂，但其是否可以定量分析BBB通透性改变还需要进一步研究证实。

3.4 磁敏感加权成像（SWI） SWI是一项采用高分辨率三维梯度回拨序列，在三个方向应用流动补偿技术的先进磁共振成像技术。该技术能够在足够长的回波时间里将不同磁化率的物质信号从周围物质中区分出来并成像［21］。Jiang Y等［22］运用SWI研究脑微出血（CMB）与BBB开放在大鼠急性缺血性脑卒中模型中的关系，发现MR-SWI能够在BBB受损早期检测到微出血改变，并且这种改变随脑缺血严重程度的增加而增加。Liu HL等［23］用聚焦超声对42只大鼠的脑部进行处理后，再运用MR-SWI和增强MRI技术对大鼠颅脑进行成像，发现SWI成像技术不仅可以检测到BBB开放，对聚焦超声所致的微小出血较增强MRI也更敏感，甚至能检测到组织的修复过程。不过目前关于MR-SWI诱导聚焦超声开放BBB的研究较少，有待进一步研究。

4 小结

BBB结构和功能是否完整与诸多疾病的发生发展密切相关。作为使中枢神经系统免受侵害的重要生理屏障，BBB结构遭到破坏可能引起相应的中枢神经系统疾病。随着磁共振技术的发展，多种先进的磁共振技术可以定量分析和监测BBB通透性的改变，有望应用于临床，帮助医生对疾病进行更好的诊疗及疗效评估。DCE-MRI能够定量分析BBB通透性改变已被广大学者所认可，而DWI﹑SWI﹑ASL还需要更多的研究证实。此外，磁共振功能成像（fMRI）﹑磁共振波谱成像（MRS）等几种先进的磁共振技术是否也可以定量分析和监测BBB通透性的改变也有待学者们去研究。

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650031昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科

*通信作者