刘春艳 邢岩 李延峰
轻度行为障碍对阿尔茨海默病的预警作用
刘春艳 邢岩 李延峰
轻度行为障碍(mild behavioral impairment,MBI)在痴呆前期和轻度认知障碍(mild cognition impairment,MCI)期发生率高,可增加痴呆发生和进展的风险,该症状常被临床医生、患者和家属忽视。确定MBI概念,联合其他痴呆发生和进展标记物精准诊断,有助于痴呆的早期识别。
行为障碍;认知障碍;痴呆;阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)俗称老年性痴呆,三主征包括认知功能恶化、日常生活能力减退和精神症状,一旦出现上述所有症状,疾病常处于严重阶段,治疗效果差。因此,提高AD的早期识别率具有重要意义,为此痴呆早期标志物一直是研究的热点。目前已经发现一些对痴呆发生和进展有预警作用的标志物或指标[1],如主观认知下降(subjective cognitive decline,SCD)、脑脊液异常〔β淀粉样蛋白(Aβ1-42)下降、总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)增加〕、分子影像异常(淀粉样蛋白PET阳性)、基因异常(PSEN1、PSEN2或APP等),很大程度推进了AD的早防早治。
近期研究结果发现[2],轻度行为障碍(mild behavioral impairment,MBI)在痴呆前期即可出现,不仅可以预测痴呆的发生,同时也可能预示痴呆进展速度,很可能也是AD的预警信号。2016年阿尔茨海默病协会国际会议(international conference on Alzheimer association,AAIC)重点推出MBI,认为“MBI是较记忆障碍出现更早的首发症状”,“有利于界定痴呆的一个特定时期”。本文对MBI的概念、MBI与痴呆的关系、量表评定、诊断标准、治疗方法研究进展进行综述。
对痴呆尤其是痴呆前期的研究促进了MBI的提出。MBI特指非痴呆老年人中出现的轻度行为异常,表现为神经精神症状(neuropsychiatric symptoms,NPS)中的精神病学症状、情感或行为症状。目前对额颞叶痴呆的NPS研究较多,预警作用确切。对AD等其他痴呆的NPS研究多限于症状控制方面。本文主要关注MBI对AD的预警作用。
2012年一项以人群为基础的研究结果显示[3],MCI患者中有NPS者占31%,认知正常的个体中这一比例为15.1%。近期研究亦表明,NPS在AD和其他类型痴呆中的患病率可达80%~100%不等,且随病程加重不断升高。Woolley 等[4]研究结果显示,在诊断AD之前有28.2%的患者曾诊断过抑郁,52.2%额颞叶痴呆患者曾诊断过NPS。Van der Mussele等[5]报道了MCI患者中NPS的高发性:攻击性行为发生率为49%,情感异常为45%,焦虑为38%。最新数据来自2016年AAIC会议上加拿大Ismail及同事对记忆中心的调查研究[6-7]:SCD和MCI患者中NPS患病率高发(分别为76.5%和83.5%),MBI中情绪障碍者占77.8%, 冲动控制障碍64.4%,淡漠51.7%,社会适应障碍27.8%,精神病8.7%;照料者负担分值在MBI中较无行为症状者显著增加(19.1比5.4,P<0.01)。不同研究针对的人群、文化等不同,主要的NPS症状的发生率及顺序有差异,但均显示AD前期和MCI期MBI高发,需要警惕这一临床现象。
AD是逐渐进展的疾病,有一段较长的无症状期即临床前期,以后逐渐发展为MCI期,继续进展为AD。临床研究、神经影像学、分子生物学、神经生物、病理等研究提示MBI可能是痴呆的预警信号。
2.1 临床研究 一项针对1010例对象的研究[7]发现,MCI中常见NPS症状为淡漠、抑郁、焦虑、易激惹和夜间行为改变,对患者随访3年,27%的患者进展为AD,回顾性分析发现淡漠和转化之间关系最为密切。2009年Taragano等[8]针对MCI和不同严重程度NPS组合的亚组进行研究发现,伴或仅有MBI者发生痴呆的风险明显高于单纯MCI组;痴呆转化中单纯MBI者发展为额颞叶痴呆的比例高,MCI或MCI+NPS组转化为AD的比例高,提示精准地把握认知和行为症状有助于预测痴呆转化。一项大型研究纳入2000多例患者[9],测评其认知和行为〔行为学采用神经精神症状量表(neuropsychiatric inventory,NPI)和老年抑郁量表〕,长期随访结果发现,NPI中出现夜间睡眠问题、情绪波动性、抑郁表现转归为AD的风险增加,老年抑郁量表中出现精力减退、社交减少等转为AD风险增加。某些研究发现,有主观减慢、注意力不集中、孤独、睡眠障碍、植物神经症状、易激惹等NPS者发展为MCI的风险显著增加[10]。另有研究发现NPS增加MCI向AD转化的风险[11]。如焦虑症状增加AD发生风险[12],2016年Mourao等发现抑郁增加MCI向AD转化的风险[13]。上述研究结果均提示MBI可能是一种强有力的预示AD前期和疾病进展的警示标记物。
2.2 神经影像学研究 单光子发射计算机断层显像(SPECT)研究发现,伴淡漠AD患者双侧扣带回灌注较不伴淡漠AD患者减低;伴偏执AD患者左背外侧前额叶和左颞中回灌注减低;有盗窃妄想AD患者右内侧顶叶后部灌注较无盗窃妄想AD患者减低。一项基于MRI的研究表明[14],淡漠是最具预测作用的NPS;另一项MRI研究发现,伴和不伴淡漠的患者相比,前者左侧半球额叶皮质明显变薄[15]。晚发型重度抑郁患者常可检测到眶额皮层、颞叶皮层相邻的顶区以及颞区结构异常。近期发表的一项针对 MCI 患者的研究发现抑郁和额叶、顶叶、颞叶脑白质区的萎缩相关,而这些区域常常是AD易损部位,发现这些患者认知下降更明显,向AD转化率更高,认为抑郁可能是AD前期以及MCI向AD转化的标记物[16]。
2.3 分子生物学研究 抑郁患者脑脊液Aβ显著下降以及 Aβ40/Aβ42 比值升高,预示发展为 AD 风险增加;有研究发现脑脊液Aβ42 和F2异前列烷(F2-isoprostanes,F2-IsoPs)水平和神经精神症状和严重程度相关[17]。
2.4 神经生物学研究 既往研究认为,神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、老年斑、神经递质及其代谢物或受体与一些NPS有关,主要包括抑郁、精神症状或激越。淡漠与左前扣带回之间的关系也被证实,这一发现与之前的神经影像学研究相吻合。有研究发现易激和异常行为和眶额部皮层的NFT增加有关,淡漠和前扣带回的NFT增加有关。AD合并抑郁的患者NFT增加。神经病理学研究提示去甲肾上腺素能神经元在蓝斑的明显缺失[18]、新皮层去甲肾上腺素能受体的改变[19]和AD患者的激越和精神症状可能相关。研究表明AD患者的额叶胆碱能缺乏与激越有关[20]。另一项研究发现晚年重度抑郁和脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor,BDNF)的降低以及神经营养调节机制破坏有关,尤其是神经生长因子(nerve growth factor,NGF)降低,这些下降增加痴呆发生风险。
2.5 病理研究 尸检研究发现有重度抑郁的患者海马区淀粉样斑块、NFT改变较无重度抑郁者更明显[21]。近期一项与激越相关的尸检研究发现NFT计数在左、右前额、左前扣带回均显著增高[22]。上述NPS相关影像改变与AD的确切关系需要更深入研究。
尽管NPS和痴呆关系密切,但单一NPS异常不能解释AD所有症状,所以有研究建议将临床症状改变(认知减退、NPS)和神经影像学及神经生物学标志物联合,共同作为AD 前驱期及MCI向AD转化的预警信号[23]。
MBI处于疾病的早期阶段,这类患者日常功能不受影响,较痴呆患者相对年轻,因此需要研究针对此阶段患者更精准的量表。目前应用的分量表包括汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表等;综合量表有NPI-Q(neuropsychiatric inventory questionnaire,NPI-Q)[24]、神经精神问卷-临床医师等级评定量表(the neuropsychiatric inventory-clinician rating scale,NPI-C[25])及最新的临床医生评定量表(mild behavioral impairment-clinician rating scale,MBI-C)等。
NPI-Q 是针对痴呆人群设计的,适用于轻度或重度患者,项目较少。NPI-C在NPI基础上进行改进,更适于评估极轻微或更严重的痴呆。
在2016年AAIC会议上,由国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组(research and treatment group by the international Alzheimer association,ISTAART)资助的NPS兴趣小组专家团队推出了一个新的MBI临床医生评定量表,即MBI-C,包含5个行为学症状条目:淡漠/内驱力/动机、心境/情感/焦虑、冲动/控制力/易激惹/奖赏、社会适切性、思维/知觉,小组列出MBI症状清单,将上述兴趣与动机、情绪、冲动性、社交礼仪、异常信念分为5个维度,共34个条目进行评定,目前MBI-C已有中文译本,正在进行信效度验证,有望成为标准化评定技术。
为了更好地识别AD高危人群和AD患者早期识别,了解MCI和MBI的关系及观察早期干预疗效,需要更精准地把握痴呆前和MCI期精神行为异常,对其进行标准化评估,以利于研究和交流。
最早应用的标准有Taragano等[8]标准,包括4个方面:(1)伴有轻度精神症状(特别是“脱抑制”)的持续行为改变;(2)无严重记忆障碍的主诉;(3)日常行为能力正常;(4)不能诊断痴呆。2014年推荐的操作性诊断标准对年龄和时间进行界定:(1)发生在老年期(60 岁后);(2)获得性的时间至少6个月;(3)没有认知或者功能下降;(4)社会活动或日常生活能力保持。
最新的MBI操作性诊断标准由ISTAART-NPS兴趣研究组制定,经过约10年研究于2016年发表[6](表1)。该标准强调:(1)症状主要表现为动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适切性、异常的信念和理念,强调这些异常是获得性的改变,与他/她以前长期行为模式相比出现变化,持续时间≥6个月(连续或间歇出现),年龄≥50岁;(2)行为问题足够严重影响到患者如下4种轻度损害中的一种:影响到患者固有的社会人际交往、社会功能的其他方面、工作能力(在自己工作场所或家庭场所履行原有的生活和工作能力)、日常生活能力不受影响(可以需要有轻微的协助);(3)行为变化不能由其他严重疾病来解释;(4)不满足痴呆诊断标准,但可以和MCI并行诊断。此标准的特异性和灵敏性尚需要在实践中进一步验证。
除上述条目外,该兴趣研究组的报告也指出:一些NPS症状如亚综合征性抑郁、50岁之后出现的和年龄或者适应能力有关而非NPS或退行性疾病引起的人格改变等在该诊断中尚未明确,需要进一步研究。
MBI治疗和NPS的治疗相似,主要依据症状严重程度、频率、对功能的影响选择药物和(或)非药物治疗,病情较轻多采取非药物治疗,较重者常需采用非药物和药物联合治疗方案。非药物治疗作为痴呆患者NPS的一线治疗,如心理行为干预、合理饮食以及健康生活方式(如有氧运动)、认知训练、经颅磁刺激等,由于可以避免药物严重不良反应,推荐应用。药物治疗主要有选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制类药物[26]、抗惊厥药物、抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂等;近期美金刚、盐酸哌甲酯也提示能提高NPI总分,但有较多的不良反应。
注:ISTAART:国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组;AD:阿尔茨海默病;MCI:轻度认知障碍
综上所述,MBI在痴呆前和MCI中并不罕见,可能增加认知障碍发生及随后转化为痴呆的风险,需要重视其预警作用。MBI概念的提出和诊断标准的制定,结合认知评估、脑脊液生物标志物、AD 相关的神经影像学标记,可不断深化对痴呆的认识,提高诊疗水平。
[1]Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(6): 614-629.
[2]Stella F, Radanovic M, Balthazar ML, et al. Neuropsychiatric symptoms in the prodromal stages of dementia [J]. Curr Opin Psychiatry, 2014, 27(3): 230-235.
[3]Peters ME, Rosenberg PB, Steinberg M, et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in CIND and its subtypes: the Cache County Study [J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2012, 20(5): 416-424.
[4]Woolley JD, Khan BK, Murthy NK, et al. The diagnostic challenge of psychiatric symptoms in neurodegenerative disease: rates of and risk factors for prior psychiatric diagnosis in patients with early neurodegenerative disease [J]. J Clin Psychiatry, 2011, 72(2): 126-133.
[5]Van der Mussele S, Le Bastard N, Vermeiren Y, et al. Behavioral symptoms in mild cognitive impairment as compared with Alzheimer’s disease and healthy older adults [J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2013, 28(3): 265-275.
[6]Ismail Z, Smith EE, Geda Y, et al. Neuropsychiatric symptoms as early manifestations of emergent dementia: Provisional diagnostic criteria for mild behavioral impairment [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12(2): 195-202.
[7]Feldman H, Scheltens P, Scarpini E, et al. Behavioral symptoms in mild cognitive impairment [J]. Neurology, 2004, 62(7): 1199-1201.
[8]Taragano FE, Allegri RF, Krupitzki H, et al. Mild behavioral impairment and risk of dementia: a prospective cohort study of 358 patients [J]. J Clin Psychiatry, 2009, 70(4): 584-592.
[9]Masters MC, Morris JC, Roe CM. "Noncognitive" symptoms of early Alzheimer disease: a longitudinal analysis [J]. Neurology, 2015, 84(6): 617-622.
[10]Lobo A, Lopez-Anton R, de-la-Camara C, et al. Non-cognitive psychopathological symptoms associated with incident mild cognitive impairment and dementia, Alzheimer’s type [J]. Neurotox Res, 2008, 14(2-3): 263-272.
[11]Rosenberg PB, Mielke MM, Appleby BS, et al. The association of neuropsychiatric symptoms in MCI with incident dementia and Alzheimer disease [J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2013, 21(7): 685-695.
[12]Ramakers IH, Verhey FR, Scheltens P, et al. Anxiety is related to Alzheimer cerebrospinal fluid markers in subjects with mild cognitive impairment [J]. Psychol Med, 2013, 43(5): 911-920.
[13]Mourao RJ, Mansur G, Malloy-Diniz LF, et al. Depressive symptoms increase the risk of progression to dementia in subjects with mild cognitive impairment: systematic review and meta-analysis [J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2016, 31(8): 905-911.
[14]Jonsson M, Edman A, Lind K,et al. Apathy is a prominent neuropsychiatric feature of radiological white-matter changes in patients with dementia [J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2010, 25(6):588-595.
[15]Tunnard C, Whitehead D, Hurt C, et al. Apathy and cortical atrophy in Alzheimer’s disease [J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2011, 26(7): 741-748.
[16]Lee GJ, Lu PH, Hua X, et al. Depressive symptoms in mild cognitive impairment predict greater atrophy in Alzheimer’s disease-related regions [J]. Biol Psychiatry, 2012, 71(9): 814-821.
[17]Kuo HC, Yen HC, Huang CC, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers for neuropsychological symptoms in early stage of late-onset Alzheimer’s disease [J]. Int J Neurosci, 2015, 125(10): 747-754.
[18]Zubenko GS, Moossy J, Martinez AJ, et al. Neuropathologic and neurochemical correlates of psychosis in primary dementia [J]. Arch Neurol, 1991, 48(6): 619-624.
[19]Sharp SI, Ballard CG, Chen CP, et al. Aggressive behavior and neuroleptic medication are associated with increased number of alpha1-adrenoceptors in patients with Alzheimer disease [J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2007, 15(5): 435-437.
[20]Minger SL, Esiri MM, McDonald B, et al. Cholinergic deficits contribute to behavioral disturbance in patients with dementia [J]. Neurology, 2000, 55(10): 1460-1467.
[21]Diniz BS, Teixeira AL, Machado-Vieira R, et al. Reduced serum nerve growth factor in patients with late-life depression [J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2013, 21(5): 493-496.
[22]Tekin S, Mega MS, Masterman DM, et al. Orbitofrontal and anterior cingulate cortex neurofibrillary tangle burden is associated with agitation in Alzheimer disease [J]. Ann Neurol, 2001, 49(3): 355-361.
[23]Donovan NJ, Amariglio RE, Zoller AS, et al. Subjective cognitive concerns and neuropsychiatric predictors of progression to the early clinical stages of Alzheimer disease [J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2014, 22(12): 1642-1651.
[24]Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: assessing psychopathology in dementia patients [J]. Neurology, 1997, 48(5 Suppl 6): S10-16.
[25]de Medeiros K, Robert P, Gauthier S, et al. The neuropsychiatric inventory-clinician rating scale (NPI-C): reliability and validity of a revised assessment of neuropsychiatric symptoms in dementia [J]. Int Psychogeriatr, 2010, 22(6): 984-994.
[26]Herrera-Guzman I, Herrera-Abarca JE, Gudayol-Ferre E, et al. Effects of selective serotonin reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reuptake treatments on attention and executive functions in patients with major depressive disorder [J]. Psychiatry Res, 2010, 177(3): 323-329.
(本文编辑:时秋宽)
10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-11
100012航空总医院神经内科 中国科学院北京转化医学研究院(刘春艳、邢岩);中国医学科学院 北京协和医院神经科(李延峰)
邢岩,Email: drxingyan@163.com
R749.1+3;R742.8+9
A
1006-2963(2017)01-0043-05
2016-11-30)