半乳糖凝集素-3与心血管疾病的研究进展

黎鹏 谭华清 唐湘宇

综 述

半乳糖凝集素-3与心血管疾病的研究进展

黎鹏 谭华清 唐湘宇

半乳糖凝集素-3； 冠状动脉疾病； 心力衰竭； 心肌病

近年来我国心血管疾病的患病率和死亡率持续升高。冠心病是心血管疾病中最常见的病种之一，而心力衰竭、心肌病等都严重危害人类健康，因此，寻找有效的新型生物标志物及治疗靶点意义重大。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一种参与多种生理和病理过程的炎性反应介质，在众多心血管疾病中，半乳糖凝集素-3也起着非常重要的作用[1]。现就其在心血管疾病方面的相关研究作一简要综述。

1 Gal-3概述

Gal-3是β半乳糖凝集素家族成员之一，是唯一的嵌合体型单价结构半乳糖凝集素，其相对分子质量为29 000～35 000 kDa，在人类基因组中总长约为17 000，包含6个外显子和5个内含子。Gal-3含有2个结构域，一个是羧基（C－）末端结构域，即家族成员间高度保守的碳水化合物识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD），CRD 是由大约130个氨基酸组成的球状结构，作用是调控整个糖结合位点，而CRD结构中的NWGR序列（天冬酰胺－色氨酸－甘氨酸－精氨酸）与Bcl-2蛋白质的BH1有高度同源性，能通过缺乏糖配体的CRD参与Gal-3的交联；另一个是氨基（N－）末端结构域，由一个富含脯氨酸－甘氨酸－丙氨酸－酪氨酸的重复序列后接一个独特的短末端序列组成，约含110～130个氨基酸。Gal-3主要在各种上皮细胞、炎性细胞（如巨噬细胞、树状突细胞、库弗细胞、单核细胞等）、软骨及骨细胞、脂肪细胞中表达，通常表达水平较低，而在病理情况下，表达水平明显升高[2-4]。另外，Gal-3的表达与细胞分化相关。在人类单核细胞向巨唾细胞分化的过程中其表达上调，而骨髓干细胞向树突细胞转化时表达下降[5]。

Gal-3既可定位于细胞内，又可作为可溶性蛋白分泌到细胞外间隙。细胞外的Gal-3主要通过其CRD结构域与细胞表面或细胞外基质中的β－半乳糖苷结合，发挥免疫调节、细胞黏附、作为高级糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）受体等功能[6,7]。而细胞内的Gal-3主要通过其N－末端结构域与其他蛋白分子肽－肽结合，调节mRNA前体剪接，细胞增殖、分化、凋亡等生理过程[2]。因此，Gal-3可通过其特定的结构与多种分子相结合，发挥不同的生物学功能。

2 Gal-3与冠心病

冠心病的基础是冠状动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是各种危险因素对动脉内皮的损伤和脂质在动脉内膜层的积聚，导致动脉壁的慢性炎症反应，巨噬细胞作为斑块组织中的炎症细胞产生大量细胞因子和炎性介质，这些细胞因子和炎性介质反过来又剌激和加重了巨噬细胞的黏附、分泌等过程，炎症性巨噬细胞的聚集和泡沫细胞的大量堆积加速了斑块的破裂[8,9]。Gal-3作为一种炎症信号因子，存在于多种炎症细胞中，主要由巨噬细胞产生，同时又可刺激巨噬细胞分泌促炎因子及化学趋化因子，增加组织炎症反应的发生；另一方面Gal-3能与纤维连接蛋白、层黏连蛋白、胶原纤维相结合，促进巨噬细胞与血管内皮细胞黏附，同时作AGEs的受体，能与 AGEs修饰的蛋白结合，促使平滑肌细胞转移和增生，加速动脉粥样硬化病变，促进冠心病的发展[10]。

近年来，Gal-3被证明与动脉粥样硬化及冠心病的发生发展关系密切。MacKinnon等[11]通过动物实验发现，在高胆固醇喂养的小鼠中，敲除Gal-3、载脂蛋白E基因的小鼠较单纯敲除载脂蛋白E基因的小鼠动脉斑块体积小；通过进一步研究发现，Gal-3抑制剂可以减轻大鼠动脉粥样硬化程度，这提示Gal-3参与动脉粥样硬化斑块的形成和进展。Sanchez-Mas等[12]在研究中发现，Gal-3 mRNA在大鼠心肌梗死区域表达增加；Hashmi等[13]通过动物实验也得出相似结论。其可能的机制是Gal-3通过促进心肌纤维化参与心肌梗死后心肌重构。

临床上Aksan等[14]的研究发现，与冠脉正常患者相比，冠心病患者血清Gal-3水平明显升高，且Gal-3与冠脉病变严重程度相关。Falcone等[15]收集125位患有冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者，分为不稳定型心绞痛组（55例）和稳定型心绞痛组（70例），比较两组血浆Gal-3水平，发现不稳定型心绞痛组患者血浆Gal-3水平显著高于稳定型心绞痛组，而且三支冠状动脉粥样病变的患者血浆Gal-3水平高于一支或两支冠状动脉病变的患者。这一结果进一步证实Gal-3可作为预测冠心病严重程度的指标。国内学者张育民等[16]在研究中也得出相似结论。另有Tsai等[17]对196位因急性ST段抬高型心肌梗死行PCI术的患者进行研究发现，ST段抬高型心肌梗死患者血清Gal-3明显高于健康对照组，且发现Gal-3可作为急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后30 d主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的预测指标。Szadkowskd等[18]通过对104名男性和41名女性首次出现急性心肌梗死（Ⅰ型）的患者进行Gal-3的检测，并对患者随访6个月，记录其与动脉粥样硬化或支架内再狭窄进展相关的再梗死次数，发现Gal-3是预测心肌梗死后发生再次梗死的有用的生物标志物。以上研究提示，Gal-3可作为动脉粥样硬化斑块严重性或不稳定的异常变化有关的一类生物标记物，其对冠心病的风险评估及预后具有重要的价值。

3 Gal-3与心力衰竭

心力衰竭是由于各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血能力受限，最终导致肺循环和（或）体循环淤血等血流动力学异常的结果，其病理基础主要为心肌纤维化和心室重构。Gal-3能够与细胞表面受体（巨噬细胞CD11b/CD18）和细胞外受体（Ⅳ型胶原）等很多配体相互作用，刺激成纤维细胞的增殖和胶原合成，并介导炎症反应和细胞黏附等多种生物学功能，从而诱导心肌纤维化和心室重构[19]，参与心力衰竭的发生、发展。

Sharma等[20]首先提出了Gal-3在心力衰竭发展中有致心肌纤维化作用。随后Yu等[21]的研究发现，在小鼠心包中连续灌注低剂量Gal-3，可导致心脏纤维化和左心室功能紊乱，而敲除Gal-3基因后，小鼠则不发生心肌纤维化。该实验进一步说明Gal-3参与心肌重构及心力衰竭的病理生理过程。N-乙酰丝-天冬-赖-脯氨酸（Ac-SDKP）是一种抗炎抗纤维化肽类，将Gal-3和（或）Ac-SDKP注入大鼠的心包腔内，发现给予Gal-3+Ac-SDKP组大鼠心肌中巨噬细胞及左室胶原含量较单纯给予Gal-3组低，表明Ac-SDKP可抑制Gal-3致心脏重构的作用，其通过与Gal-3的CRD结合而降低Gal-3 活性[22]。

Yin等[23]对30例左心室射血分数保留的心力衰竭（舒张性心力衰竭）患者和45名健康者进行了血清Gal-3水平监测，结果显示，舒张性心力衰竭组患者的血清Gal-3水平明显高于对照组，差异有统计学意义；当Gal-3的截断值为17.8 μg/L时，Gal-3对舒张性心力衰竭的特异度和敏感度分别为65.1%和94.3%。该研究结果说明Gal-3对舒张性心力衰竭的诊断具有重要价值。Lok等[24]对240例纽约心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级的心力衰竭患者进行随访，平均随访8.7年，并测量超声心动图、N末端脑钠尿肽（NT-proBNP）和Gal-3。结果发现，与稳定和左室舒张末期容积（LVEDF）增加的患者相比，LVEDF随时间下降的患者Gal-3水平明显降低；然而，所有这些患者NT-proBNP值没有显着差异。这提示Gal-3和左心室重塑之间存在独立的关系（根据超声心动图检查结果），进一步说明Gal-3通过刺激成纤维细胞的增殖和胶原合成参与心室重塑的过程，进而导致左心功能障碍和心力衰竭的发生。Wang等[25]在研究中证实Gal-3水平的升高与心力衰竭患者的死亡率相关。Fermann等[26]和Boer等[27]的研究也得出相似结果。而van der Veld等[28]认为，连续测量Gal-3可能为心力衰竭的发病率和死亡率提供更全面的的预测。但是，目前还没有证据表明可以单独用Gal-3指标对心力衰竭患者进行预后评估[29]。

4 Gal-3与心肌病

心肌病是由各种病因引起的一组非均质的心肌病变，包括心脏机械和电活动异常，表现为心室不适当的肥厚或扩张。心肌纤维化是许多类型心肌病的主要病理基础，指在病理状态下心肌间质成纤维细胞过度增殖及向肌成纤维细胞转化增多，继而细胞外基质蛋白（主要是Ⅰ型和少量Ⅲ型胶原纤维）代谢异常，导致心脏胶原纤维所占比例失调[30]。Gal-3一方面诱导成纤维细胞的增生，胶原沉积，另一方面还能通过金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）和基质金属蛋白酶来减少细胞外基质降解，从而参与扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的心肌纤维化过程。

Hu等[31]通过检查192例DCM患者和107例肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者的晚期钆增强（LGE）分布状态和Gal-3表达，并对其进行随访发现，LGE和Gal-3水平的组合比单独使用LGE对DCM和HCM患者预后具有更显著的价值。此外，LGE状态和Gal-3水平是DCM患者主要不良心脏事件的重要预测因子。Vergaro等[32]通过研究进一步证实Gal-3参与非缺血性心肌病（NICM）的心脏纤维化和重塑。另有研究[33]发现，Gal-3水平升高与HCM患者左室（LV）肥大程度相关。国内学者童敏等[34]对31例DCM患者（NYHAⅢ~Ⅳ级）和20名心功能正常的体检者进行观察，结果发现DCM患者Gal-3水平明显高于健康对照者。相关分析显示，Gal-3与Ⅰ型前胶原羧基端肽（PIP）呈正相关关系，提示Gal-3可能通过干扰Ⅰ型胶原代谢过程而参与DCM的心肌纤维化及心肌重构过程。Groh等[35]调查了100例围生期心肌病患者，结果发现患有围生期心肌病的女性Gal-3水平明显升高，且高水平Gal-3能预测围生期心肌病女性主要心血管不良事件。这一结果提示，Gal-3对围生期心肌病的诊断及预后具有一定的价值。然而，Gal-3能否作为心肌病预后的生物指标和可能的治疗目标，尚需大量研究进一步评价。

5 小结

Gal-3在心血管疾病发生、发展中发挥多种作用。Gal-3抑制剂可能为心力衰竭的治疗提供新的方向。目前Gal-3在冠心病、心力衰竭及心肌病等方面的作用机制尚需进一步的研究，期待对Gal-3的进一步的研究，为心血管疾病的治疗提供新的靶点。

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Research progress of galectin-3 in cardiovascular diseases

Galectin-3； Coronary heart disease； Heart failure； Cardiomyopathy

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.003

R54

A

1672-5301（2017）12-1066-04

417000 湖南省娄底市，南华大学附属娄底医院心内科（黎鹏）；娄底市中心医院心内科（谭华清、唐湘宇）

谭华清，E-mail：1063543926@qq.com

2017-09-03）