肿瘤相关性骨软化症一例报道

樊艳婷 李全民 杜瑞琴

. 病例报告 Case report .

肿瘤相关性骨软化症一例报道

樊艳婷 李全民 杜瑞琴

肿瘤；骨软化症；低磷血症

病例资料

患者，女，39 岁，主因“双下肢乏力伴疼痛 1 年，加重 4 个月”于 2013 年 12 月 10 日入院 。于 2012 年12 月开始，无明显诱因出现双下肢乏力伴疼痛，以久站或运动后尤甚，经休息后缓解，日常生活无明显障碍。2013 年 8 月上述症状加重，出现翻身、起立困难，无法独立行走及负重，伴双侧胸肋部及双髋疼痛，症状进行性加重。为进一步治疗，收入我科。患者平日饮食习惯良好，否认挑食，蛋奶肉摄入量可，否认长期不接触阳光。否认慢性腹泻，否认铝镁抗酸剂、阿德福韦酯等药物服用史。否认光过敏、关节疼痛、雷诺现象；否认口干、眼干。否认皮肤反复出血点等。否认牙缝变宽、牙齿脱落，否认身高明显变矮，否认骨折史。既往高血压病 3 年，服用复方罗布麻片 2 片 / 次 3 次 / 日治疗，平日血压控制在130～140 / 80～90 mm Hg。家族中无类似病史。G3P3，分别于 1999 年、2002 年、2012 年 3 月剖宫产产下足月女婴、女婴、男婴，出生后母婴情况均良好，孕期及哺乳期营养良好。末次月经 2013 年 12 月 6 日。入院查体：脉搏 67 次 / 分，血压 146 / 85 mm Hg，身高 166 cm，体重82.5 kg。家人搀扶入病房。走路时左右摇摆。双侧季肋部有压痛。胸廓对称无畸形。中下腹可见陈旧手术瘢痕。脊柱生理弯曲存在，未见侧凸，各棘突点无压痛。四肢及各关节未见畸形及肌肉萎缩。四肢肌张力正常，双上肢肌力V 级，双下肢近端肌力 IV 级，双下肢远端肌力 V 级。余查体未见异常。异常辅助检查结果：多次化验血磷 0.37～0.56 mmol / L ( 参考范围 0.8～1.6 mmol / L )，血钙 2.11～2.26 mmol / L ( 参考范围 2.2～2.63 mmol / L )，尿磷 15.59～17.5 mmol / L，血碱性磷酸酶 218.6～232.3 U / L ( 参考范围 45～132 U / L )，甲状旁腺激素 47.41 pg / ml ( 参考范围15～65 pg / ml )，血 25-羟维生素 D 22.58～28.63 ng / ml( 参考范围＞20 ng / ml )。ECT 全身骨扫描 (99Tcm-MDP )：全身骨多发浓聚灶，考虑代谢性骨病可能性大。入院诊断：( 1 ) 低磷血症；( 2 ) 低磷性骨软化症。入院后行99Tcm奥曲肽 ( 北京协和医院 ) 显像示：( 1 ) 未见明确生长抑素受体高表达病变；( 2 ) 左胫骨平台内侧异常所见；( 3 ) 甲状腺右叶摄取稍高。进一步行左膝关节 MRI ( 本院 ) 示：( 1 ) 髌骨软化，软骨损伤 ( III 度 )；( 2 ) 胫骨内侧份骨骺线走行区异常信号，考虑良性骨改变，伴周围骨髓水肿，符合骨软骨病变？( 3 ) 退行性骨性关节炎；( 4 ) 关节少量积液。结合病情及相关检查结果，并请骨科医师会诊，考虑患者左侧胫骨部位异常信号，不似肿瘤影像学征象，不建议手术治疗。经与患者及家属交代病情及沟通后，建议其采用保守治疗。相应治疗方案如下：碳酸钙 D3 片早 300 mg，晚 600 mg 口服；阿法骨化醇片 0.25 μg / 次口服 1 次 / 日；磷酸氢二钠 73.1 g＋磷酸二氢钾 6.4 g＋水1000 ml；每次服用 10～20 ml，每天服用 5 次；4 天后增加至每次 30～40 ml，每天服用 5 次；逐渐加量至总量为每天 300 ml。出院后每月进行电话随访，患者症状无明显好转，于当地医院检查 3 次血磷为正常下限。建议其复查影像学检查，患者未遵医嘱，于用药 6 个月后自行停用中性磷。2014 年 6 月上述症状明显加重，需拄拐杖行走，易跌倒，起立、翻身明显困难，胸廓、腰部、骨盆活动后明显疼痛，平卧时有憋气感。再次建议患者尽快复诊，患者与家人经考虑后于 2014 年 9 月 10 日就诊于北京协和医院，门诊查碱性磷酸酶 371 U / L，血磷 0.32 mmol / L，血钙 2.18 mmol / L，血 25-羟维生素 D 14.7 ng / ml，甲状旁腺激素 68.1 pg / ml。进一步行68Ga-DOTATATE PET / CT检查，明确肿瘤定位，于 2014 年 10 月 21 日在北京协和医院行全麻下经后路骶尾骨部分切除 ( S4 前方骨质 ) 、骶骨旁肿瘤切除术，术后恢复良好，血磷恢复正常。出院后患者继续服用碳酸钙 D3、骨化三醇治疗 1 个月，门诊随访指标正常后停药。目前患者术后随访 2 年余，无疼痛、乏力等症状，日常生活无影响。

讨 论

肿瘤相关性骨软化症 ( tumor induced osteomalacia，TIO )，是一种以肾小管重吸收磷障碍、低磷血症为特征的副肿瘤综合征[1]。其临床特点为：低磷血症、骨软化、骨痛、近端肌无力、骨折和功能性残疾，致病肿瘤通常为间叶组织来源[2]肿瘤，通常为良性肿瘤，近年来也有少数恶性肿瘤[3]引发的报道。对于该疾病，准确定位致病性肿瘤并完全切除，血磷可完全恢复正常，骨骼疾病可缓解，大多数患者能够康复。

TIO 的诊疗过程中，因其临床特点明显，较易与其它疾病相鉴别。但因肿瘤多数体积小、生长缓慢，使得致病肿瘤的定位较为困难。临床上对于高度怀疑 TIO 的患者定位致病肿瘤的过程可能花费数月至数年不等。2017 年，Feng 等[4]进行的一项回顾性研究显示，144 例 TIO 患者，从起病至发现低磷血症的平均时间为 2.9 年，而从起病至确诊后手术的时间平均为 5.4 年。本例从起病至确诊 TIO时间为 1 年余，而肿瘤明确定位并成功手术切除是在确诊后近 1 年完成。可见，在 TIO 的诊治过程中，致病肿瘤的定位诊断尤为重要。

研究表明，引起该病的肿瘤可以分泌磷酸钠类蛋白，包括 FGF-23、FGF-7、跨膜相关蛋白 4 及基质胞外磷酸蛋白等[5]，其中 FGF-23 ( 成纤维细胞生长因子-23，fibroblast growth factor-23 ) 是惟一证实有临床意义的蛋白[6]，TIO 患者血清中 FGF-23 几乎全部升高。因此进行血清 FGF-23 的检测，有助于疾病的诊断。近年来有多项报道显示[1,7-8]，采用分段静脉采血方法检测血清 FGF-23水平，有助于致病肿瘤的定位。

此外，越来越多的报道显示出影像学检查在致病肿瘤定位诊断中的重要作用，而在核医学方面的发展则尤为突出。目前国内外报道的相关核医学检测手段有：99Tcm-OCT、111In-O-SPECT / CT、18F-FDG-PET / CT、68Ga-DOTATATE PET / CT。2012 年，Jiang 等[9]对 39 例 TIO 患者的报道中显示99Tcm-OCT 的该疾病的肿瘤定位方面阳性检出率为 95%。2013 年，Chong 等[10]对 31 例 TIO 患者的研究中，比较了111In-O-SPECT / CT 和18F-FDG-PET / CT两种检测方式的敏感性及特异性，其结果显示：前者在敏感性及特异性方面均优于后者。由于 TIO 致病肿瘤不同程度表达生长激素受体 ( SSTR1-5 )，因此基于生长抑素受体的检查在敏感性及特异性方面更高，近年来，68Ga-DOTATATE PET / CT 在 TIO 致病肿瘤定位中的应用越来越受到大家的关注[11-12]。El-Maouche 等[13]在 2016 年的回顾性研究中，比较68Ga-DATATATE PET / CT、18F-FDGPET / CT 和111In-O- SPECT / CT 三种检查手段在 TIO 肿瘤定位诊断中的敏感性和特异性。结果发现三种检测方法的敏感性及特异性分别为：68Ga-DOTATATE PET / CT 54.5%和 85.7%，111In-O- SPECT / CT 36.3% 和 80%，18F-FDGPET / CT 36.3% 和 86%。可见68Ga-DOTATATE PET / CT检测在疾病诊断中的优势。

此外，由于 3T-MRI 比 1.5T-MRI 图像分辨率提高，在肌肉骨骼的检测方面明显优于 1.5T-MRI。因此，对于较小肿瘤的检测，3T-MRI 较 1.5T-MRI 更有用。Kawai等[14]及 Kaneuchi 等[8]的报道中均显示 3T MRI 在 TIO 肿瘤定位中的作用。

因此，临床上对于定位困难的 TIO 患者，可以考虑分段静脉采血、3T-MRI、68Ga-DOTATATE PET / CT 等检测手段，以帮助尽早确诊。

TIO 是一种少见的代谢性骨病。其治疗以找到原发病灶，手术切除为主。在疾病的诊治过程中，因病灶体积小、生长缓慢且影像学表现多无明显恶性征象，不易发现及确诊。对于高度怀疑 TIO 且常规检查未能找到致病肿瘤的患者，可结合所在医院的相关检测手段尽早选择合适的检测方法以进行肿瘤的定位诊断。

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Tumor induced osteomalacia: 1 case report and literature review

FAN Yan-ting, LI Quan-min, DU Rui-qin.Endocrinology Department, PLA Rocket Force General Hospital, Beijing, 100008, China

LI Quan-min, Email: liqm0806@163.com

Objective To explore clinical detection for the localization of tumor induced osteomalacia( TIO ) by analyzing 1 case and literature review. Methods One case of TIO was studied and relevant literatures were reviewed. Its clinical manifestations, pathomorpholodical characteristics and imaging features were analyzed.A 39-year-old female was admitted to the hospital due to lower extremity weakness with body aches. Laboratory examinations were applied. Rdionuclide scanning, MRI and Ga-PET / CT were used to localize the tumor. Results Laboratory examinations showed low phosphorus. Calcium, parathyroid hormone and tumor markers were normal.Tumors located around the sacrum. The serum phosphorus concentration increased to normal after tumor resection.After the discharge, the patient took calcium carbonate D3, calcitriol till recovered to the normal 1 month later. More than 2 years’ follow-up was conducted. No pain, fatigue or other symptoms were found. Daily life returned to the normal. Conclusions Localization of the tumor is very important in the treatment of TIO. Malignant signs may not be obvious in images. Most tumors grow slowly, while are difficult to be found or diagnosed. Proper detection method should be chosen.

Neoplasms; Osteomalacia; Hypophosphatemia

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.11.017

R738.1

100008 北京，火箭军总医院内分泌科

李全民，Email: liqm0806@163.com

2017-04-11 )

( 本文编辑：裴艳宏 )