浙江省37例艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病的临床特点

闫俊 张忠东 张滨海 喻剑华 叶荣夏★

·流行病学调查·

浙江省37例艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病的临床特点

闫俊 张忠东 张滨海 喻剑华 叶荣夏★

目的加强对艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病临床特点的认识。方法回顾性分析37例艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病患者的临床资料。结果37例艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病患者平均年龄37.22岁（19～63岁），男/女：31/6。54.05%发病前长期居住在浙江省，临床表现主要有发热（97.30%）、咳嗽（72.97%）、咳痰（51.35%）、消瘦（48.65%）、皮疹（27.03%）；合并疾病由多到少依次为：口腔念珠菌感染、肺结核、淋巴结结核、梅毒、肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染、慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、肾结核；实验室检查：白细胞减少（62.16%）、乳酸脱氢酶升高（83.78%）、白蛋白＜30g/L（72.97%）；谷草转氨酶升高（70.27%）、D-二聚体明显升高（100%）、CD4+细胞＜20个/μl（67.57%）、抗人球蛋白试验实验阳性（78.38%）、血培养阳性率100%，血培养报阳时间3～19d；影像学检查：脾脏肿大（64.86%）、后腹膜淋巴结肿大（86.49%）、纵膈淋巴结肿大（43.24%）、肺部CT影像学无特异性改变；伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B治疗均有效。结论艾滋病同时存在上述临床特点并将组织培养时间延长至≥14d，可实现马尔尼菲青霉菌病的早期诊断。规范化抗真菌治疗，可改善预后。

艾滋病 马尔尼菲青霉菌病 马尔尼菲篮状菌 真菌

马尔尼菲青霉菌病（Penicilliosis mameffei，PSM）为艾滋病患者机会性真菌感染的报道逐年增多，多发于气候温暖湿润的东南亚和我国南方地区，如广西、广东、福建、云南和香港[1-2]。由于气候变迁、人口流动性增大等原因，该病出现由南向北扩散的趋势，在非流行区该病易被延迟诊断或误诊，病死率高。本院感染二科为浙江省收治艾滋病患者最多的科室，本资料统计本科近几年艾滋病合并感染马尔尼菲青霉菌37例患者的临床特点。提高临床对该病的认识，实现早期诊断，规范化治疗，从而改善患者预后。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集本院2012年7月至2017年1月期间住院经血培养、骨髓培养、咽试子培养、痰培养或皮疹液培养确诊为感染马尔尼菲青霉菌的艾滋病患者共37例，回顾分析其临床特点，包括流行病学、临床症状、实验室检查、影像学检查、治疗方法及疗效。

1.2 诊断标准 艾滋病诊断标准参考《艾滋病诊疗指南》（2015版）[3]，经疾控中心免疫印迹（BW）实验确诊；PSM的诊断方法为血液、骨髓、皮疹液等标本培养马尔尼菲青霉菌阳性。

1.3 研究方法 采用回顾性分析血液、骨髓、皮疹液等标本培养马尔尼菲青霉菌阳性患者的一般情况及流行病学、临床表现、合并疾病、实验室检查、影像学检查、治疗用药与转归情况。

2 结果

2.1 一般情况及流行病学 患者平均年龄为37.22岁（19～63岁），男31例，女6例。发病前长期居住在浙江省的患者共20例（54.05%）；来自外省及其他国家，目前在浙江省居住者共15例（40.54%），分别是福建省2例，云南省2例，江西省3例，湖南省4例，广西壮族自治区2例，河南1例和赞比亚1例；另2例（5.41%）本省患者有外省及其他国家居住史，分别为1例3年前去桂林居住和1例10年前曾去非洲打工。不同年份发病例数分别为：2012年3例，2013年8例，2014年4例，2015年7例，2016年14例，2017年1例。

2.2 临床表现 其中有36例（97.30%）患者发热，体温最高为38℃40℃；咳嗽27例（72.97%）；咳痰19例（51.35%）；消瘦18例（48.65%），体重减轻2～10kg；皮疹10例（27.03%），其中典型脐凹样皮疹4例（10.81%）；腹痛4例（10.81%）；腹泻5例（13.51%）；胸闷6例（16.22%）；气促5例（13.51%）。

2.3 合并疾病 口腔念珠菌感染14例（37.84%）；肺孢子菌肺炎4例（10.81%）；肺结核8例（21.62%）；淋巴结结核8例（21.62%）；肾结核1例（2.70%）；巨细胞病毒感染4例（10.81%）；慢性丙型肝炎2例（5.40%）；慢性乙型肝炎2例（5.40%）；梅毒7例（18.92%）。

2.4 实验室检查 白细胞＜4.0×109/L 23例（62.16%）；血红蛋白＜90g/L 17例（45.95%）；血小板＜100×109/L 18例（48.65%）；乳酸脱氢酶升高31例（83.78%）；白蛋白＜30g/L 27例（72.97%）；谷丙转氨酶升高16例（43.24%）；谷草转氨酶升高26例（70.27%）；降钙素原升高18例（48.65%）；37例患者D-二聚体均升高，平均19.31mg/L；CD4+细胞计数＜20个/μl共25例（67.57%）；抗人球蛋白试验阳性29例阳性（78.38%）；真菌-D-葡萄糖实验（G实验）阳性14例（37.84%）；37例均血培养PM阳性，培养报阳时间3～19d，≤7d23例，8～14d 12例，＞14d 2例；血培养阳性同时皮疹液培养阳性者2例（5.41%）、骨髓培养阳性者2例（5.41%）；痰培养阳性9例（24.32%），咽试子培养阳性2例（5.41%）、淋巴结活检病理阳性者1例。

2.5 影像学检查 B超提示脾脏肿大24例（64.86%）；CT示后腹膜淋巴结肿大32例（86.49%）；纵膈淋巴结肿大16例（43.24%）；肺部CT提示无影像学改变者3例，有斑片、片状、条索状影者24例；有胸腔积液者5例；有粟粒影者3例；有空洞者5例；有结节者3例。2.6 治疗用药与转归 11例应用伊曲康唑200mg，2次/d，口服8～12周，其中10例好转，1例2年后因未完成预防治疗而复发；16例应用伏立康唑6mg/（kg·d），12h/（次·d），然后改为4mg/（kg·d）直至12周，其中15例好转，1例自动出院；5例患者序贯使用伏立康唑、伊曲康唑均好转；1例开始应用两性霉素B因血红蛋白持续降低改为伊曲康唑后好转；4例患者未在本院治疗；上述患者治疗结束后改为预防治疗即伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+细胞计数＞100个/μl且持续6个月；在治疗2周左右且病情平稳时予高效抗逆转录病毒治疗。

3 讨论

马尔尼菲青霉菌现已更名为Talaromyces marneffei，即马尔尼菲蓝状菌或踝节菌。艾滋病感染马尔尼菲青霉菌具有气候依赖性和地域性[4]，多发生在气候温暖湿热的东南亚和中国南方地区。但目前在如湖南和湖北等非流行区亦有散在的病例报道[5]。浙江省位于中国的中间地带，并非马尔尼菲青霉菌病的高发地。本研究报道37例病例为近几年发病于浙江省内，其中20例（54.05%）发病前长期居住在浙江省内，故该病有气候依赖性逐渐减弱，地域增大的趋势可能。非流行区临床医师仍需提高对该病的警惕性，以免误诊、误治而造成不良后果。

PM为条件致病真菌，经呼吸道、消化道或破损皮肤进入人体后，被巨噬细胞吞噬，清除过程依赖于CD4+T淋巴细胞，故PM主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等。由于艾滋病患者CD4+T淋巴细胞明显减少，PM在巨噬细胞内大量增殖，故PSM为艾滋病常见的机会性感染，本资料中67.57%的患者CD4+细胞＜20个/μl，可见CD4+T淋巴细胞＜20个/μl易合并PSM。肺部症状咳嗽27例（72.97%），咳痰19例（51.35%），仅3例肺CT无影像学改变，胸部影像有斑片、条索状影、胸腔积液、粟粒影、空洞、结节等，表现多样性，仅凭影像学难以做出诊断，易误诊。B超提示脾脏肿大24例（64.86%），CT示后腹膜淋巴结肿大32例（86.49%）及纵膈淋巴结肿大16例（43.24%），与马尔尼菲青霉菌的致病机制相符。脐凹样坏死性丘疹是本病具特征性的表现，部位多见于头面颈部、躯干上部和上肢，皮损中容易查到马尔尼菲青霉，本研究中皮疹液培养阳性者2例（5.41%），对临床诊断有帮助。

D-二聚体是纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为高凝状态和继发性纤溶亢进的早期分子标志物之一，其浓度升高提示体内纤维蛋白溶解活性增强，另外骨折、妊娠、感染、栓塞、应激、肿瘤等也会引起 D-二聚体升高。PM可以侵犯血管并形成菌栓，造成该菌在体内播散，可能为PSM导致D-二聚体升高的原因。广泛播散和繁殖是PM对人体产生危害的主要原因。

本资料中37例血培养PM均为阳性，血培养阳性率100%，血培养报阳时间为3～19d，＜7d 23例，8～14天12例，＞14d 2例，吴念宁等[6]研究指出培养出PM时间长短是影响AIDS合并PSM患者预后的主要危险因素：越短时间培养出PM，病死率越高。因为培养时间的长短与单位血量PM数量多少及繁殖能力大小密切相关。另外为防止PM漏检而造成误诊和漏诊，对临床疑似患者，除做细菌培养外，一定要做真菌的双相培养。本研究中2例培养报阳时间＞14d，故建议将临床怀疑该病的患者，标本培养时间延长至≥14d可提高培养阳性率。

艾滋病合并PM治疗指南[3]推荐可应用伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B或两性霉素B脂质体治疗8～12周；预防治疗予伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+T淋巴细胞计数＞100个/μl且持续6个月。本资料中1例患者2015年患PSM，经伊曲康唑治疗好转，体温正常，皮疹消失，血培养、痰培养转阴，并予高效抗逆转录病毒治疗，但患者未完成预防治疗，即伊曲康唑200mg 1次/d口服至CD4+T淋巴细胞计数＞100个/μl且持续6个月，仅停用伊曲康唑3周，于2017年1月份再次出现发热、皮疹、腹泻、乏力，血培养、皮疹液培养PM阳性，为PSM复发。故可见艾滋病合并PSM患者完成预防治疗的重要性，可避免复发。

综上所述：马尔尼菲青霉菌临床症状多有发热、咳嗽、咳痰；实验室检查主要有白细胞、白蛋白降低；乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、D-二聚体升高；CD4+细胞＜20个/μl和抗人球蛋白试验阳性。影像学有脾脏增大，后腹膜淋巴结肿大。组织培养时间建议应将常规的5～7d延长至≥14d，可提高培养阳性率。马尔尼菲青霉菌早期诊断、标准化抗真菌治疗及联合高效抗逆转录病毒治疗，完成预防治疗，可以改善预后。

[1] Cao C,Liang L,Wang W,et al．Common reservoirs for Penicillium marneffei infection in humans and rodents,China．Emerg Infect Dis,2011,17(2)209-214．

[2] Hu Y,Zhang J,Li X,et al．Penicillium mameffei infection:an emerging disease in mainland China．Mycopathologia,2013,175(1)57-67．

[3] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组．艾滋病诊疗指南．第三版．中华传染病杂志,2015,33(10):577-593．

[4] Supparatpinyo K,Khamwan C,Baosoung V,et al． Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia．Lancet,1994,344(8915): 110-113．

[5] 周国强,肖刚,王敏．艾滋病合并马尔尼菲青霉菌病33例临床研究．中国感染控制杂志,2012,11(6):413-416．

[6] 吴念宁,邹俊,农影星,等．艾滋病合并播散型马尔尼菲青霉菌患者危险因素分析．中华临床医学杂志(电子版),2012,6(15):4429-4431．

ObjectiveTo better understand the clinical characteristics of Penicilliosis marneffei（PSM）complicated in patients with acquired immunodeficiency syndrome（AIDS）.MethodsClinical data of 37 patients of AIDS with PSM were studied retrospectively.ResultsThe average age of 37 patients with AIDS combined with PSM was 37.22 years（19 -63 years old），male / female：31/6；54.05% of patients before the onset of long-term residents in ZheJiang province.The main clinical manifestations were fever（97.30%），cough（72.97%），sputum（51.35%），weight loss（48.65%），rash（27.03%）. Consolidated disease from more to less in order：oral candidiasis，tuberculosis，lymph node tuberculosis，syphilis，pneumoniae pneumonia，cytomegalovirus infection，chronic hepatitis C，chronic hepatitis B，renal tuberculosis. Laboratory check：white blood cells＜4.0×109/L（62.16%），lactate dehydrogenase increased（83.78%），albumin＜30g/L（72.97%），aspartate aminotransferase increased（70.27%），D-dimer significantly increased（100%），CD4+cells below 20/μl（67.57%），Comms test positive（78.38%）. Blood culture positive rate of 100%，blood culture reported sun time 3 days to 19 days range. Imaging examination：splenomegaly（64.86%），retroperitoneal lymph nodes（86.49%），mediastinal lymph nodes（43.24%），lung CT imaging without specific changes. Itraconazole，voriconazole，amphotericin B treatment were effective.ConclusionsAIDS at the same time the existence of the above clinical features and tissue culture time extends to 14 days or longer，achieves early diagnosis of Penicillium marneffei disease. Standardized antifungal therapy can improve the prognosis.

Acquired immunode ficiency syndrome Penicilliosis marneffei Talaromyces marneffei Fungus

310023 杭州市西溪医院感染二科

*通信作者