胰岛素与糖尿病患者阿尔兹海默病的相关研究

石婷婷，马 兰，李 静，高 强

(哈尔滨医科大学第二附属医院老年病科，哈尔滨 150086)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆减退为主要临床表现的神经系统疾病，通常最初为近期记忆丢失，病情发展最终影响智力，严重者可导致生活基本功能完全丧失和过早死亡。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)预测，2020年在发达和发展中国家，AD患者数量将达到2900万，成为老龄化社会的沉重负担。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于痴呆与正常衰老之间的一种认知功能损伤状态，其主要表现就是记忆障碍，但是整体的认知功能与常人无异，日常生活能力等均无异常，作为AD的危险因素及AD的前期表现，日益受到人们的关注。

AD的典型病理改变包括老年斑(senile plaques，SP)、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)和神经元缺失等。根据其有无家族史而主要分为家族性和散发性两类，其中约5%属于家族性并与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)等基因突变有关；而95%的散发性AD(sporadic AD,SAD)发病机制尚不清楚。目前存在多种学说, 包括β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)及tau蛋白学说、氧化应激学说及神经递质代谢障碍学说等, 但是尚无一种学说能完全解释其发病机制。目前治疗AD药物的疗效也十分有限。近年来许多学者认为，AD和其他慢性疾病一样，并非由单一因素引起，而是多种危险因素相互作用的共同结果，包括高龄、吸烟、基因突变、心脑血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus,DM)和颅脑损伤等因素。

DM是一组由遗传和环境因素相互作用所致的代谢性疾病，据数据统计分析结果表明，我国DM患病率随着年龄增加而增长，人群分布以老年人居多，高峰年龄在70～89岁[1]。DM是AD发生的一个独立危险因素，许多研究证实两者之间存在紧密联系，并将AD称作“3型糖尿病”[2]。严重影响老年患者的健康及生活质量。

1 糖尿病与阿尔茨海默病之间的相关性

Hisayama等[3]研究表明DM患者发生痴呆(无论是血管性痴呆还是AD等各种原因引起的)风险明显高于正常糖耐量人群。流行病学研究结果表明DM与AD发病率呈正相关。Arvanitakis等[4]1994年至2003年对824例年龄>55岁的受试者进行随访研究，发现期间有151例发展为AD；在校正了年龄、性别和受教育程度等因素后，患DM的受试者比非DM者发生AD的风险高65%，风险比(RR)为1.65，95%置信区间(CI)：1.10～2.47；并且患DM的受试者与非DM受试者相比，在随访之初在总体认知、情景记忆等方面就存在一定缺失。随着随访时间延长，患DM患者感受速度的认知能力减退程度比非DM患者快44%。1项对中年DM患者以及DM前期患者进行20年跟踪随访的调查结果表明，中年时期的DM与若干年后认知功能的下降存在紧密联系，此类人群与正常人相比，认知功能下降19%，提示中年时期对DM的预防以及控制血糖也许能延缓后期认知功能的下降[5]。此外，有研究表明AD与DM伴随有相似的病理学改变，如大脑内Aβ生成增多、tau蛋白过度磷酸化、大脑海马神经元减少、突触可塑性损伤、胰岛素信号通路紊乱、代谢紊乱、炎症反应等[6]。以上研究均提示DM与AD存在着紧密的联系，通过治疗DM有可能达到缓解甚至治疗AD的目的。本文主要探讨DM基础上的AD发生和发展过程，临床上AD是否可诱发DM的发生，目前尚未见相关的临床报道。两者的因果关系尚需进一步的研究与探讨。

2 胰岛素对AD的作用

胰岛素是胰岛B细胞分泌的一种复杂的蛋白质，也是中枢神经系统主要的神经营养因子之一，参与神经元及突触可塑性调节。

胰岛素受体(insulin receptor，IR)在脑广泛分布的这一发现改变了人们认为胰岛素很少透过血脑屏障的观念，胰岛素通过神经元IR影响大脑功能。IR是一种跨膜糖蛋白,由2个位于细胞外的α亚基和2个有酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性区的p亚基通过二硫键连接而成,在大脑中主要分布在皮质、海马、嗅球、小脑及下丘脑的星形细胞和神经元突触上, 且不同的脑区表达量也不同，而大脑皮质、海马等区域恰好是影响学习、记忆以及认知功能的关键部位。

胰岛素在中枢神经系统中除了调节血糖外，还担负着调控摄食行为、调节神经递质释放、促进形成记忆和认知功能、促进神经元突起生长等作用，大脑的认知、记忆、学习以及突触可塑性均涉及胰岛素信号通路的参与[7]。当胰岛素含量显著减少时，胰岛素信号紊乱，可能会导致学习、记忆能力及认知功能下降，而通过外援给予胰岛素或相关药物促进胰岛素的释放，则能够缓解这些相关的病理学改变[8]。动物实验研究表明，给予2型DM大鼠皮下注射胰岛素治疗四周后，其脑内糖原合成激酶3(glycogensynthase kinase-3β，GSK-3β)的活性降低，磷酸化tau 蛋白的表达量显著减少，证明胰岛素对于治疗2 型DM患者脑内异常的有效性，同时也为胰岛素用于治疗AD提供了可能性[9]。Amy等[10]通过临床研究发现，鼻内使用长效胰岛素治疗能够改善老年MCI及早期AD患者的认知功能。以上试验提示胰岛素与中枢神经系统关系密切，并可改善AD患者的认知功能。

3 胰岛素在DM诱发AD机制中的相关作用

虽然大量证据表明DM会显著增加AD的发病风险，但目前DM诱发AD的确切机制尚不十分明确。患病时间、血糖控制情况、神经递质的改变、胰岛素缺乏与胰岛素信号通路转导障碍、Aβ沉积和tau样蛋白过度磷酸化、脂质代谢紊乱、炎症反应与氧化应激、遗传等因素均与DM诱发AD存在密切联系。胰岛素在这些可能的发病机制中也发挥重要作用。

3.1 胰岛素缺乏

DM是一种在胰岛素分泌减少或生理功能减弱或两者兼有的情况下以慢性高血糖为主要表现的代谢性疾病。胰岛素是一种神经营养因子，在脑内不仅调节能量代谢，长时间缺乏也可导致神经元退行性变[11]。应用链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的1型DM小鼠模型，在胰岛素分泌绝对不足的情况下可见小鼠脑内出现与AD相似的病理改变，水迷宫测试结果表明学习和记忆能力明显下降[12]。正常情况下，胰岛素发挥控制Aβ含量、防止其过度累积和抑制tau蛋白磷酸化程度的生理功能，从而能抑制SP形成，并减少AD 发生[13]。Sery等[14]通过研究也发现胰岛素可通过提高APP在α位点和降低在β位点的裂解，抑制Aβ产生，DM伴随的胰岛素水平紊乱可由此加速AD的发生与发展。明确了AD与胰岛素缺乏之间的关联性，说明在DM诱发AD的过程中，胰岛素缺乏起重要作用，同时也为关于胰岛素治疗AD的研究提供了思路与证据。

3.2 糖代谢障碍

DM是一种糖代谢障碍性疾病，其典型症状就是高血糖，机体长期处于高糖状态可造成血管内皮损伤，晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，AGEs)蓄积，氧化应激增加和抗氧化剂减少等，可诱发认知功能障碍，包括MCI和AD。AGEs增多在诱发DM患者发生认知功能障碍方面起重要的作用，AGEs是体内过量糖与蛋白质结合形成的产物，过多的AGEs可通过作用于受体引起Aβ生成增多以及tau 蛋白过度磷酸化，进而对神经元产生毒性。甚至有学者认为血清及脑脊液中AGEs水平可作为AD 早期诊断的标记物[15-16]。Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化引起的胞内NFT是AD患者的主要病理变化之一，Tau蛋白过度磷酸化能促进AD的发生和发展，由于其为病变进程中非常关键的一步，也称其为AD 样改变[17]。也有部分研究认人员为低血糖及血糖波动也影响认知功能，但尚未完全明确，需进一步研究证实。

3.3 神经递质的改变

在中枢神经系统中,谷氨酸(glutamicacid,Glu)是含量较高、分布较广泛的兴奋性神经递质之一。试验表明DM大鼠海马组织中Glu水平显著增高，而N-甲基-D-门冬氨酸(N-Methyl-D-Asparticacid,NMDA)受体可调节突触可塑性,需与Glu结合才能开放其偶联的离子通道,由此推测DM大鼠的学习记忆损伤与Glu过度累积和NMDA受体被过度激活有关[18]。乙酷胆碱(acetycholine,Ach)是中枢神经系统中另外一类重要的神经递质,与神经元的功能密切相关。研究显示AD的初级阶段与胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)水平表达下降有关，从而导致大脑神经元ChAT和胰岛素或胰岛素样生长因子-1的免疫反应性下降，ChAT基因表达受胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体的调控[19]。胰岛素不足和胰岛素抵抗的情况下,ChAT表达水平降低,导致Ach生成减少,进而影响学习记忆功能。

3.4 炎症反应

多数DM患者会伴随有炎症反应的发生，如C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高及白细胞数增多等，同时炎症反应也是诱发DM的重要因素[20]。DM患者炎症因子的高表达能够使Tau蛋白磷酸化；与纤维性Aβ沉积及营养不良性神经突的形成有关；刺激神经元合成β-APP，导致Aβ表达增加，进而影响认知功能。同时脑内炎症反应的发生是AD患者主要病理学特征之一，这提示炎症反应可能在DM诱发AD过程中起到重要作用[21]。

胰岛素是一个重要的抗炎因子。其发挥抗炎作用的具体机制可能为：直接调节炎性反应因子，抑制氧化应激，调节一氧化氮的表达，在血管水平发挥抗炎作用，促进辅助性T淋巴细胞(Th2)的转化，抑制IL-6信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)炎性反应通路，降低CRP水平，同时胰岛素抑制Aβ蛋白表达及Tau蛋白过度磷酸化，进一步起到抗炎作用。

3.5 线粒体功能异常与氧化应激

2004年美国Ceriello 教授在欧洲糖尿病研究学会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年会上提出共同土壤学说(common soil hypothesis)，即氧化应激是胰岛素抵抗、DM和心脑血管疾病发病的共同基础，这一学说至今几乎已成为了学术界的共识。线粒体作为细胞内的一种细胞器，主要负责为机体的活动提供能量，还可以生成内源性活性氧物质(reactive oxygen substance，ROS)。此外在神经元功能与存活方面也起重要作用，线粒体功能紊乱会促进氧化应激、老化以及神经退行性疾病的发生，线粒体功能异常和氧化应激也是AD比较显著的特征。正常机体内ROS 的产生与抗氧化防御机制处于平衡状态，高血糖和高游离脂肪酸等疾病状态能导致ROS大量生成和氧化应激，氧化应激会使线粒体DNA 与结构发生异常，异常的线粒体产生更多的ROS，进而加重氧化应激，形成恶性循环[22]。也有文献报道，Tau蛋白磷酸化在线体功能紊乱与氧化应激诱发AD的过程中起重要作用[23]。综上，氧化应激与DM患者AD的发生发展关系密切。

有研究显示，2型DM患者经胰岛素治疗后，胰岛素敏感指数升高，血清三酰甘油、 血清胆固醇、游离脂肪酸水平降低，体内的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力和谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase,GSM)含量增加，丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量减少，通过阻止ROS 对B细胞造成的损害[24]，起到强大的抗氧化应激作用，同时也为胰岛素对AD的保护作用提供了证据。

3.6 脂质代谢异常

DM患者多伴有脂质代谢紊乱，表现为低密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇水平升高，伴或不伴有高密度脂蛋白水平的降低。脂代谢参与调节Aβ生成、tau蛋白磷酸化以及神经退化，进而在AD发病过程中起重要作用[25]。试验表明，给予DM小鼠模型高脂饮食后，其大脑皮层内磷酸化tau蛋白的表达量明显升高，且这种改变不依懒于外周的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗，与神经炎症也无关，表明高脂饮食有可能作为一种独立因素增加发生AD的风险[26]。

对于胰岛素在脂质代谢异常方面的调节作用，尚未有明确试验证明，不过通过其作用机制或可推断，胰岛素能够抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加，减少血浆甘油三酯形成，进而对血脂代谢紊乱起到一定作用，防止其对认知功能的损伤，这仍待进一步探究。

4 总结与展望

综上所述，DM与AD的发生存在密切联系，虽然目前DM诱发AD的机制尚未明确，但已有一些证据表明胰岛素参与其中，并且可在一定程度上改善AD患者的认知功能，延缓AD的进展。但关于胰岛素对AD疗效及其作用机制仍需进一步的研究与探讨，在没有有效治疗AD药物的情况下，深入探究胰岛素及胰岛素类似物对AD的疗效作用及分子机制将对未来临床药物的研发具有十分重要的意义。

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