化疗对卵巢毒性作用及生殖功能的影响

宋文嘉

【摘要】化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，越来越多的肿瘤患者病情得到缓解甚至早期者可治愈。但有关化疗药物所引起的多种不良反应和多器官损害，也是医学界广泛关注和重点研究的方向之一。本文主要就化疗药物对卵巢的病理学改变及生殖功能影响方面做一探究。

【关键词】化疗；卵巢；病理改变

化疗是当今临床用于免疫性疾病治疗和恶性肿瘤治疗的重要手段之一，故被广泛应用与临床。随着化疗的治疗进展，很多恶性肿瘤患者可以长期存活甚至治愈，但是化疗药物对卵巢组织的毒性作用所引起的卵巢功能损害，进而导致女性过早绝经和不孕，严重影响了患者的生活质量。

1常用化疗药物对卵巢的毒性作用

由于不同的化疗药物的不同，其对卵巢组织的毒性作用也不相同。依据化疗药物对卵巢组织的损伤程度不同，将其分为：一直接对卵巢有损伤的药物Ⅲ：代表药烷化剂，如环磷酰胺，对性腺有明显毒性作用，能加速原始卵泡启动并行成熟卵泡转化，使卵泡池耗竭。另有多项研究表明脚环磷酰胺可致雌孕激素水平低下，半数以上化疗妇女出现闭经。二对卵巢损害近乎无的药物，包括氨甲喋呤、氟尿嘧啶等，其作用主要针对分化期细胞。而此时卵巢中原始卵泡细胞尚处于静止期，故几乎不引起卵巢损害。③对卵巢损害作用未能明确的药物H，如阿霉素、顺铂等药物。

化疗药物中以烷化剂对全身各器官，特别是生殖系统的损伤最明显，其中以环磷酰胺为例，其对性腺的毒性作用最显著，尤其是对卵巢功能的影响不可忽视。Araya等将具有活性的环磷酰胺与人类卵巢颗粒细胞进行体外混合培养，培养结果显示实验组中的卵巢颗粒细胞中孕激素产生量较正常细胞明显减少，同时该卵巢中卵母细胞的发育和分裂均受抑制。国外学者用相关动物实验研究显示：环磷酰胺可致大鼠卵巢组织中出现广泛的卵泡闭锁、血清孕酮及雌二醇降低，表明其对卵巢具有潜在毒性。国内相关报道如刘惠芬、杨冬梓等实验显示环磷酰胺对卵母细胞的颗粒细胞有破坏作用，造成雌二醇分泌减少。

在临床治疗上，化疗药物对患者的卵巢毒性作用也十分明显。有国外学者报道称对数百名化疗后患者的卵巢组织取活检后发现，其卵巢的卵泡数目有明显减少，尤其是初级卵泡和次级生长卵泡，甚至出现卵巢无卵泡生长。Chapmanc以MVP（丝裂霉素、长春地辛、顺铂）方案治疗霍奇金淋巴瘤，报道显示化疗前卵巢活检示每（5×5）mm卵巢组织中含有18～55个原始和初级的卵泡，而化疗后其原始和初级卵泡数下降至少于5个。

2化疗与卵巢早衰（POF）

卵巢早衰（premature overy failure，POF）是指月经初潮年龄及第二性征发育正常的女性在40岁前出现闭经伴生殖器官萎缩，血清促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）升高而雌二醇（E2）降低的一组临床综合征。临床上化疗药物的周期性用药，使原始卵泡的不断减少，从而引起POF。有研究显示使用如环磷酰胺类的化疗药物，患者常常可能出现月经失调、闭经及性生活不满意等症状，严重者可引起不孕症及POF。罗璐等研究发现烷化剂可使卵泡抗苗勒氏激素（AMH）表达减少，从而导致卵泡池内原始卵泡短期内大量发育并最终发生闭锁，卵泡池中原始卵泡消耗增加，从而使卵巢储备力明显下降，而致卵巢功能衰竭。

3化疗对卵巢损害的防治展望

综上所述，化疗对于卵巢的损害及生殖功能的影响是肯定的。烷化剂化疗早期，卵巢的损害主要为原始卵泡急剧消耗，所以这一时期阻止原始卵泡的过度启动是保存卵巢功能的重点；而随着化疗的周期性推进，卵巢局部血供障碍，颗粒细胞破坏明显，雌、孕激素、促卵泡素和黄体生成素等性激素发生紊乱，临床上可表现为月经周期异常或是闭经，或终将致POF。目前，有研究显示，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）类似物，可在一定程度上减轻化疗药物对卵巢的损伤，但临床上尚无消除化疗药物对卵巢组织损伤的有效措施，在确定化疗方案之前，应重视对化疗药物的选择和卵巢功能的保护，预防化疗后POF的发生。因此，化疗药物对卵巢的毒性作用是复杂而长期的，而卵巢保护则应贯穿于化疗各阶段始末。