陈亚正 徐 珂 许敬辉 李厨荣 廖雄飞 黎 杰 王 培*
光中子在现代放射治疗领域的研究进展*
陈亚正①徐 珂①许敬辉①李厨荣①廖雄飞①黎 杰①王 培①*
随着各种医用加速器新技术的提高和肿瘤患者数量的急剧增加,放射治疗已经成为治疗肿瘤的主要手段之一。医用加速器技术的不断进步,始终围绕着照射肿瘤的同时最大限度地保护正常器官而发展,但仍无法解决由于高能射线在治疗患者时所带来的辐射污染。高能粒子产生的次级粒子如光子、光中子及质子等对人体组织产生的生物效应同样不可忽略,并逐渐受到重视和广泛的研究。由于加速器机头内部构造的金属元素为铅,靶区主要为钨,光子能量达到>7 MeV时,会超过光核反应阈值从而产生中子,这一反应称为光核反应。国外放疗机构对光中子产生的剂量开展了广泛研究。基于参与复杂相互作用的粒子特点,通过蒙特卡罗模拟和实验测量两个途径来研究医用加速器产生的光中子通量和能谱等物理量。由于医用加速器设计不同(主要是机头内部),性能也有很大差别,因此光中子的通量、能谱和剂量也有不同的分布规律。在文献评阅的基础上,从蒙特卡罗模拟和实验测量两个方面阐述目前对医用加速器产生光中子的研究现状以及放射治疗过程中的辐射防护和引发第二原发癌的物理因素。
光中子;光核反应;剂量;通量;医用直线加速器
[First-author’s address]Radiotherapy Center, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, China.
放射治疗是目前肿瘤治疗中最重要的手段,而医用直线加速器则是放射治疗的主要工具。随着计算机和机电一体化技术的进步,医用直线加速器近年有了极大的发展,随之带来的放射治疗技术的革命更是日新月异。以调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT),容积旋转调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy,VMAT),螺旋断层调强放射治疗(helical tomotherapy,TOMO)为代表的现代放射治疗技术巳经在国内外广泛开展,每年数以百万计的癌症患者在接受这些设备和技术的治疗。由于医用直线加速器是一种用高能光子和电子来杀灭癌瘤细胞的设备。在高能光子和电子产生及输运过程中要接触不同靶材料、空气、准直器等。当光子能量超过7MeV时会通过光核反应(γ,n)或者电核反应(e,e’n)产生中子,导致治疗过程中存在一定程度的中子污染危害。电子与核子相互碰撞(电核反应)的散射截面比光子与核子碰撞(光核反应)的截面小2个数量级,因此电核反应产生的中子可以不予考虑[1-2]。由于癌症患者数量的急剧增加以及肿瘤新病种的出现,医院对于医用加速器的需求不断提高,治疗机房内产生的中子剂量贡献也会越来越大,无论是从辐射防护的角度还是从次生粒子引起的新癌变风险来考虑,都有必要研究其物理特性和风险评估。通过对医用加速器产生的光中子研究现状进行回顾分析,为中子防护辐射措施的规范化和第二原发癌风险评估提供可参考性资料。
中子是中性粒子,不带电荷,国际辐射测量与测量委员会(International Commission on Radiological Protection,ICRP)最新报告指出中子的品质因子约为20,即生物效应远远大于光子的生物效应[3]。当中子达到一定能量时会对人体产生生物效应,对患者及放射治疗工作人员产生潜在的辐射危险和健康隐患[4-5]。有研究表明,对于8~10 MV的电子束,出射线18 000 MU的跳数后在等中心处产生的光中子通量已经超过了108cm2。随着环境污染的加剧,饮食的不安全性,以及生活习惯的不规律,导致肿瘤患者的数量近年来不断增加,国家卫生计生委的统计资料表明,目前我国每年新生肿瘤患者总数约为250万人,其中有>50%为恶性肿瘤新生患者,因癌症死亡人数为140万。我国每年新增肿瘤患者呈逐渐增长趋势,年均增长率在10%左右。各省市及县级单位医院都相继购进医疗加速器用于放射治疗,但是往往忽略了中子污染所带来的影响。
1.1 光中子污染
研究电子直线加速器所产生的光中子污染已成为当务之急。国家食品药品监督管理总局最新提示“关注医用电子直线加速器风险”,据2013年统计,自2010年1月1日至2013年6月20日,国家药品不良反应监测中心共收到涉及医用电子直线加速器的可疑不良事件报告223份[6];其中严重伤害报告99份,主要为放射治疗引发的并发症,表现为白细胞减少、血小板减少、脱发、放射性皮炎(皮肤溃疡、红肿及色素沉着等)、非照射部位炎症(口腔黏膜炎、食管黏膜炎等)、恶心、呕吐、厌食、腹胀和腹泻等;其中白细胞减少53例,占53.5%;皮肤溃疡20例,占20.2%;皮肤红肿8例,占8.1%;恶心和呕吐11例,占11.1%;包括了光中子污染带来的危害。
1.2 光中子污染与第二肿瘤
光中子污染带来的健康隐患之一是有可能引发第二肿瘤。恶性肿瘤采用放射治疗后,肿瘤细胞DNA被X射线杀死,与此同时,人体正常的细胞也暴露于X光以及产生的光中子损伤下。这些射线足以导致细胞诱变和畸变,如果在较长的时间内不能得到恢复,第二恶性肿瘤就很有可能发生。肿瘤放射治疗后诱发二次肿瘤的标准包括3个方面:①患者有过放射治疗的经历;②诱发肿瘤需要有较长的潜伏期,一般在放射治疗后4~5年;③需要病理组织学组织证实第二肿瘤与原发恶性肿瘤有差异,排除原发灶转移或者复发的可能性。此外,放射治疗技术的更新换代也是诱发第二肿瘤的因素之一。如从三维适形放射治疗(threedimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)到IMRT的转变,由于3D-CRT是从三个方向进行固定野出射线,未被照到的正常组织能得到很好的保护;而IMRT技术在出射线时会有多野光阑(multi leaf colimator,MLC)的跟随变动,会出现更多角度的射野,同时机器要消耗更多的能量来增加跳数以满足调强对肿瘤处方剂量的需要,更多的正常组织甚至距离肿瘤较远的器官也会受到照射。不同物理师对同一计划的射野角度有不同的考虑,因此肿瘤以外的人体组织受到低剂量沉积的范围更大。由于这些原因导致生存下来的放射治疗后患者诱发第二次肿瘤的概率比3D-CRT的情况高出0.5%[7]。
相比非调强野,调强野为等中心点传输一个特定的剂量时,不管是动态IMRT还是静态调强方法,均会要求机器激发更多的跳数,因此落在患者身上的剂量必然增加。这种剂量累计有多种因素:即多叶光栅的设计及运动形式、治疗计划调强的方式以及调强过程中每个射野的MLC形成一系列的形状。IMRT计划会使跳数因子增加2~3,这种剂量泄露及散射辐射远远增加了肿瘤边界以外的剂量。国外有研究[8]用电离室对模体进行了一项测量,使用6 MV加速器对宫颈进行4野照射70 Gy,乳腺受量为0.25 Gy。如果用20 MV的电子直线加速器进行照射,相同的测量点受量是0.5 Gy的X射线和1 cGy的光中子。一般临床治疗患者不适用20 MV的能量档。乳腺0.25 Gy的剂量换算为第二肿瘤危险概率是0.25%。IMRT技术所导致的第二肿瘤诱发率比3D-CRT高出0.5%[9]。光中子作为医用加速器辐射源之一,对第二肿瘤的诱发有着极为关键的影响,因此有必要获取大量详细可靠的临床实际数据来进行研究。
加速器机头产生光中子的来源包括靶、一级准直器、二级准直器、楔形板以及多叶光栅。钨元素和铅元素与光子发生光核反应的散射截面最大,产生光中子的贡献最大。铁、铜和铝虽然也是机头的构成元素,但是产生光中子的贡献远远小于前者。钨和铅的光核反应阈值分别是6.74 MeV和6.19 MeV,而铜和铁的反应阈值是9.91 MeV和7.65 MeV。从光子能量的角度而言,光中子相互作用概率随着光子能量增加而急剧上升,并且在13~18 MeV的范围内会达到最大值[9]。同时,钨和铅对中子的散射截面很小,中子不被机头吸收,有很大概率穿过机头内部的各种结构,到达患者身上和墙壁。
近年有众多研究使用不同剂量仪器测量的中子剂量,然而实验方法无法追踪中子产生的来源,解决这个问题的办法就是借助蒙特卡罗程序。蒙特卡罗程序通过建立加速器机头模型和模拟电子轰击靶的相互作用过程,来追踪电子、光子和中子从产生到消失的输运过程,以及各种离子在不同位置所沉积的能量。有众多研究报道,用蒙特卡罗模拟光中子的产生来分析加速器产生的光中子对人体以及机房室内的剂量贡献。Ghiasi等[10]用蒙卡程序模拟了考虑机头所有部件及简单部件两者情况下产生的光中子产额,结果表明机头内部构造如准直器、多叶光栅对光子散射和中子的形成有重要影响。Chibani等[11]用蒙特卡罗中子光子(Monte Carlo neutron photon,MCNP)程序模拟了仿真人体在Varian 和Simens加速器15 MV、18 MV的光核反应剂量,产生的粒子包括中子、质子和α粒子。同时,研究了射野大小的影响,离轴曲线上的剂量分布,机头各组成部分产生中子的贡献,以及仿真人体的不均匀性效应。结果表明,对于18 MV的Siemens加速器(10 cm×10 cm)所有粒子的剂量当量率(粒子最大剂量与光子最大剂量的比值)0.66 cSv/ Gy,中子当量率随着射野减小而减小,但是质子和α粒子的当量率不受射野大小的影响。Varian加速器(15 MV、18 MV)产生的各种粒子(中子、质子和α粒子)多于Siemens产生的粒子,其主要原因是Varian的原初电子能量大于Siemens的电子能量。对于所有的射线束,产生的中子剂量占所有剂量的75%。对于15 MV和18 MV的Varian机器(10 cm×10 cm),中子当量率分别为1.52 cSv/Gy和2.86 cSv/Gy。Ghiasi等[10]使用蒙特卡罗程序MCNP 2.4.0对加速器机头进行了完整模型和简化模型的建立,计算了在10 cm×10 cm下中子通量的计算,认为两个模型计算出来的中子通量有4%~53%的差别。在完整模型里面,中子通量随着射野面积增加而增加,然而在简化模型里面,通量趋势与前者完全相反。Zanini等[12]模拟了18 MV的加速器不同机头产生的光中子在患者身上沉积的剂量,机头构造不一样,中子通量也有所差别;距离等中心点越远,中子剂量越小。Pena等[13]计算了Primus加速器15 MV的光子在10 cm×10 cm射野下机头各组成部分产生的光中子,其中一级准直器产生的中子占52%,二级准直器产生的中子占21%,钨靶占12%,多叶光栅占6.6%,机头外壳占5%,均整器占0.41%。Mao等[14]对Varian 2100C/2300C加速器进行了不同光子能量的模拟,得出的结果与前面类似,但是有稍许偏差。一级准直器产生的中子最多,其次是铅门、靶、均整器以及其他部件(见表1)。
表1 蒙特卡罗模拟Varian加速器机头各组成部分产生的光中子
Becker等[15]做了类似的工作,在其蒙特卡罗模拟实验结果中,准直器、MLC和铅门、靶(由钨元素构成)和均整器各产生的中子贡献分别为54.85%、26.72%、10.08%和1.74%,与Pena等[13]的结果比较接近。Martínez-Ovalle等[16]使用MCNPX(V.2.5)计算了4台不同的加速器(Varian Clinac2100C、Elekta Inor、Elekta SL25和Simens Mevatron KDS)在电子能量为15 MV、18 MV和20 MV时产生的中子剂量当量和能谱,位置在射线轴延长线的模体表面和模体表面以下1 cm处以及射野外不同的深度。在相同额定能量下,Varian机器产生的中子剂量远远多于其他机器产生的中子剂量。Barquero等[17]使用蒙特卡罗程序模拟18 MV的医用直线加速器产生光中子在仿真人体重要器官所沉积的能量,该研究从4个不同角度的射野(0o、90o、180o和270o)给出射线,计算射线方向距离皮肤最近的重要器官的中子剂量,射野大小为18 cm×18 cm。模拟结果显示在0o方向,小肠所受光中子剂量为190 μSv/Gy,90o方向结肠所受光中子剂量为51 μSv;180o方向直肠所受光中子剂量为719 μSv/Gy;270o方向皮肤沉积的中子剂量为45 μSv。同时射野内的中子剂量远远大于射野以外区域的中子剂量。
大部分研究者使用的蒙特卡罗模拟程序为MCNP(版本有所不同),建立的机头模型有所差别,使用的散射截面数据库和程序参数也有所不同,因此计算结果不可能完全相同,但是相差并不大。
测量光中子常用的仪器主要有Bonner球谱仪(由多个慢化球和中心探测器组成)、电离室、LiF热释光片(TLD-600、TLD-700)、CR-39径迹探测器以及由生产商制造的中子探测仪。按测量工具分别阐述国内外对医用电子直线加速器产生光中子的研究。
曹磊等[18]利用中子气泡探测器测量了15 MV电子直线加速器不同射野的中子辐射场,并且用MCNP程序进行了简单的模拟。范悦锋等[19]使用银活化系统测了12 MV的X光机中子注量;2003年和2006年黄薇玲等[20-21]采用被动光中子剂量测量方法,分别使用Unidose剂量仪、电离室、固体行迹CR-39片测了不同能量下的中子剂量当量,同时使用MCNP模拟了中子能谱及其通量。随着医疗加速器技术的不断发展,尤其是IMRT、VMAT、TOMO技术的出现,机器的束流剂量率已高达2400 cGY/分,子野数达数千个。加速器机头的多叶光栅设计越来越多元化,过去的加速器机头只有一级、二级准直器,而现在的加速器加入了跟随系统多叶光栅,在治疗技术和效果得到明显改善的同时,治疗室内的光中子污染特点也有了新的变化,有必要进行重新测量和分析。Exposito等[22]使用中子数字设备(neutron digital device)测量了瓦里安2100和西门子Primus加速器的不同电子能量档(6 MV、9 MV、12 MV和15 MV)及光子能量档(6 MV、15 MV)的中子剂量。Krmar等[23]使用Meridian model 5085型中子探测仪测量了准直器和MLC在开闭及不同射野下15 MV加速器产生的中子在迷路出口处的剂量以及距离等中心处100 cm的中子通量,结果显示准直器完全关闭时迷路出口处测得的光中子剂量最大,准直器和多叶光栅完全开起时,光中子剂量最低,表明光子与准直器及MLC碰撞产生的中子数量十分明显。
电离室也可以测量中子剂量,但是存在一定的局限性。不同元素的原子与中子相互作用散射截面大小有较大差异,导致电离室器件对中子的敏感度也不同。根据粒子相互作用的这一特点,电离室空腔内壁涂上不同的材料,可以测量不同能量段的光子或者中子。等效组织电离室(tissue equivalent chamber,TE)、镁电离室(magnesium chamber,Mg)、硼涂层电离室(boron coated magnesium chamber,MgB)这3套电离室可以相互组合。TE电离室对所有的剂量都敏感,包括光子和所有能量段的中子,因此测得的剂量是混合场,无法区别光子及各能量段的中子剂量。Mg电离室主要对光子敏感,对快中子的敏感度稍差,对热中子的敏感度最小,但是为了能精确的测量剂量,仍然不能忽略热中子的贡献。MgB电离室对热中子非常敏感,这是由于热中子与MgB电离室的10B元素散射截面很大;而对光子和快中子的敏感度与Mg电离室效果一样。根据文献[24]提供的三维方程组分别计算出光子、快中子、热中子的剂量。Koivunoro等[25]使用双电离室(镁电离室,硼涂层电离室)测量了水中射线轴上不同深度的热中子剂量。但是由于电离室的特点,只能测得热中子剂量,其他能量段的中子剂量需要3套电离室组合以及方程解析来求得。Burmeister等[26]利用了相似的电离室系统测量了快中子放射治疗过程中产生的热中子通量;Howell等[27]比较了对中子有不同敏感度的热释光器件(thermoluminescence devices,TLDs)和电离室系统测量的中子剂量差异。需要说明的是电离室无法测量中子能谱、平均能量和通量。
Bonner球中子谱仪(Bonner sphere spectrometer)也称为中子多球谱仪,由多个直径不同的聚乙烯慢化球壳组成[28]。球壳中心放置体积较小的热中子探测器,由3He正比管或6Li探测器,有时也用BF3管和对热中子敏感的活化片或转换体(如10B、6Li和235U)等径迹探测器组成,其中3He对热中子的敏感度比其他探测器高出一个量级以上。球壳的外径通常为5~40 cm,取决于中子的最大能量。直径越大,所能测量的中子能量越高,最内层球壳的内经通常为2 cm左右,中子探测器必须足够小能置入其中。作为测量中子通量的仪器由于涵盖的能量范围很广(从热中子到GeV的中子),各向同性响应,操作简单,受到大多数实验室的使用。根据中心探测器的原理,分为主动式球谱仪(中心探测器为3He正比计数器)和被动式球谱仪(中心探测器为金箔)。意大利的Frascati国家实验室[28]在中子发生器产生的中子场环境下比较了主动式多球谱仪和被动式多球谱仪测量中子通量和能谱的差异,在允许的误差范围内,两种探测器的结果基本是一致的。但是在医用电子直线加速器产生的光中子环境中,主动式球谱仪往往不能得到满意的测量结果,这是因为主动式多球谱仪中心的探测器有3He正比计数器构成,高能射线的直接照射和室内的光子散射形成脉冲式的光子中子混合场,与He元素通过光核反应产生质子,影响探测器的数据读取工作。另外,过高的辐射频率(一般在103~104MHz)会扰动相关电子器件的正常运作。因此在这种环境下一般采用被动式球谱仪来测量中子通量和能谱。Bedogni等[29]使用Bonner球谱仪测量动态的18 MV加速器动态MLC产生的中子剂量,以输出处方为45 Gy的条件下,比较了IMRT技术与传统放射治疗产生的中子剂量差异。仪器放在SSD=80 cm的治疗床平面删,距离等中心处21 cm的位置处,结果表明IMRT技术在这一位置产生中子剂量为300 mSv,而传统放射治疗产生的贡献为105mSv。这是因为IMRT技术要满足相同的处方必须输出更多的射线,随着射野面积减小,产生的中子剂量是增加的;这是因为射野越小,机头内部互相碰撞的粒子越多,导致产生更多的中子。Amgarou等[30]使用Bonner球谱仪测量了治疗室内电中子(由电子碰撞直接产生的中子)及光中子的通量谱。Howell等[31]使用Bonner球谱仪测量了瓦里安21EX(15 MV、18 MV和20 MV),西门子ONCOR(15 MV、18MV)以及医科达Presice(15MV、18 MV)所产生的光中子的平均能量、中子通量及机房内周边的剂量,以及中子源(机头)的强度。数据表明对于不同的机器和能量档,中子通量谱及能量谱的曲线形状趋势是一样的。对于同一能量档的不同机器,测得瓦里安加速器的数据最高,文献认为与机头结构如多叶光栅有关。
Takam等[32]对患者和模体同时测量了光子剂量和中子剂量。患者身上的光子剂量用LiF热释光和AL2 O3探测器,中子剂量用CR-39径迹探测器,对于模体所受的中子剂量是使用25.4 cm的Bonner球谱仪来测量,球谱仪中心的探测元件是热释光TLD-600和TLD-700。这两种对于热中子的敏感度不同,TLD-600与热中子相互作用的散射截面远远大于TLD-700(1380/1),后者用来测量光子剂量。根据嵌套的球层数量不同以及中心探测器件不同,所测中子能量范围也有所差别,使用的Bonner球谱仪探测的中子能量范围在100 KeV和7 MeV。根据实际情况可以对多谱球层进行添加或减少以满足所测中子能量需要。
医疗技术在飞速发展的同时也要尽量避免其带来的负影响,光中子作为医用加速器产生的高能射线中不需要的粒子逐步得到重视和研究。但是与此相关的辐射防护措施并没有得到及时地处理。蒙特卡罗模拟和测量中子剂量各有优势,只要建立了机头构造的模型,蒙特卡罗程序就能够模拟所有粒子在不同位置的运动学参数,但是对于加速器机头多叶光栅运动过程中的粒子通量和能量变化目前无法计算,只能通过实验仪器来监测。仪器无法追踪粒子的运动轨迹,只能测量固定位置的粒子物理参数。无论是用于基础研究的高能物理(能量在GeV甚至TeV以上)还是医用直线加速器产生的杀死癌细胞的X射线,蒙特卡罗模拟与实验测量是技术上互补,数据结果上互相验证的两个重要工具。光中子作为X射线治疗肿瘤过程中出现的“副产品”对于患者和工作人员既有剂量贡献又有辐射危害,也是引起第二原发癌产生的重要物理因素。对于超过光核反应阈值的光子能量所产生的中子能贡献多少剂量,以及对人体产生多少生物损害,是当前肿瘤放射治疗领域不能忽视的一个研究内容。
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The research progress of photo-neutron in the modern radiotherapy field/
CHEN Ya-zheng,XU Ke, XU Jing-hui, et al// China Medical Equipment,2016,13(12):154-159.
With the rapid development of new medical accelerators and the rapid increase in the number of patients with cancer, radiotherapy has become one of the main means to cure cancer. The unceasing progressive of medical accelerator technology always considers two aspects which includes the irradiation of the tumor, at the same time, and the maximum protection for normal organs, but these progressives never solve the radiation contamination problem from high-energy radiation when treat patient. Besides, the biological effects on human tissue of secondary particles produced by high energy particles, such as photons, photoneutrons, protons and so on, also shouldn’t be neglected. These problems has been paid more and more attention and widely research. Because the internal structure of the head of accelerator is Pb elemental and the mainly target area is W (Tungsten) element, it will exceed the photon reaction threshold to produce neutrons when the photon energy reaches more than 7 MeV. This reaction is called photonuclear reaction. Foreign radiotherapy institutes have carried out a wide range studies on the dose of photo-neutrons. Based on the characteristics of particles involved in complex interactions, Monte Carlo simulation and experimental measurements are performed to study the photon flux and energy spectrum of medical accelerators. There are different distribution regulation of flux of light neutrons, energy spectrum and dose, due to different design of medical accelerator ( mainly is the interior of machine head) lead to different properties. This paper based on documents review, and the status of photon neutrons generated by medical accelerators, the radiation protection during radiotherapy and the exploration of the physical factors of the second primary cancer are expounded from Monte Carlo simulation and experimental measurement in this paper.
Photo-neutron; Photonuclear raction; Dose; Flux; Medical linear accelerator
10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.12.045
1672-8270(2016)12-0154-06
R815.2
A
2016-10-10
四川省青年科技基金(2015JQ0053)“现代放疗技术中引发第二原发癌风险的辐射剂量因素研究”;四川省卫生和计划生育委员会课题(16PJ517)“医用加速器高档位能量(10MV)产生的中子辐射测试研究”
①四川省肿瘤医院放疗中心 四川 成都 610041
*通讯作者:dengwangpei@163.com
陈亚正,男,(1983- ),博士,助理研究员。四川省肿瘤医院放疗中心,研究方向:医学物理及辐射防护。