刘昌孝院士：创新生物医药研发的再思考

刘昌孝院士：创新生物医药研发的再思考

编者按：2013年11月，在东莞市科协主办，东莞科技进修学院、东莞市工程师协会承办的生物医药产业国际高峰论坛上，中国工程院院士刘昌孝作了题为《创新药物研发战略的思考》演讲。他在报告中指出，目前药物的研发已进入制剂时代，药用辅料的作用不容忽视，同时，他也呼吁研究机构以及药企要重视药用辅料的研发。

刘昌孝院士

专家简介：刘昌孝，男，药学专家，1942年5月出生，湖南省郴州市人，1965年北京医学院药学专业毕业，主要从事药理学和药物代谢动力学的科研工作。现任博士生导师、天津中医药大学中药学院院长、天津药物研究院研究员、药代与临床药理重点实验室主任，国际药物代谢学会常务委员，国家新药研究与开发及GLP专家委员会委员，中国药理学会常务理事。2003年12月当选中国工程院院士。1975年-1978年，刘昌孝开展并完成血吸虫病治疗新药硝着胶研究，获全国科学大会奖。他先后承担国家重大研究项目26项，包括国家新药基金项目9项，国家“七五”、“八五”、“九五”及军内科技攻关项目17项。其中，“九五”国家攻关项目“前体药物的药代动力学规范研究”和“生物技术药物的药代规范研究”被列为科技部科技攻关“重中之重”项目，共有19个项目获得不同级别的科技成果奖。他为国内24个省、市、自治区的60余个新药研究开发机构提供科学研究报告，产生超10亿元的间接经济效益。1999年他获得世界医学金象奖，2000年获德国医学研究成就奖。曾参与国家医药局发起、后由国家科委主任宋健签发的GLP规范的起草、讨论和修改，前后历时4年时间，使之成为国家文件，推动了我国新药研究与国际接轨。

一、生物医药创新发展的形势

（一）高成本、高风险、低效率的传统研发模式不利创新发展

21世纪是生物科学的世纪，是生物（Biology）、信息(Bioinformation)和纳米(Nano)的时代，生物技术（Biotechnology）、生物信息学（Bioinformatics）和纳米技术（Nanotechnology），为生物医药的发展提供了前所未有的机遇，带来迎接创新挑战的科学基础和力量，理应对传统创新药物研发模式带来革命性变化。但是过早看到变化并非容易。近20年靶点发现多了、质量控制技术水平高了、安全性评价研究严格了，而淘汰新药数目并未减少，相反早期上市的新药至今还具有生命力。也就是说，创新投入高、技术进步、各类“组学”的解读多病没有降低研发成本、提高研发效率和减低研发风险。

我们知道，传统创新药物研发模式从上世纪60年代开始，已经有半个多世纪的历程，回顾这半个多世纪的历程，不难发现传统的研发高成本、高风险、低效率，是一个“万里挑一”的模式(图1)，存在不利于创新发展的问题。我20年前曾说过“分子不是药”（Molecule is no drug），10年前在访问国外大公司时又说过“活性分子也不是药”（Active molecule is no drug too），从分子变成药的过程是一个系统工程研发过程，“成药性”是关键，“风险评估”的转换研究又是关键的关键。这个关键问题并没有充分重视，如何从科学、技术、法规、监管、伦理和产业责任等多角度探讨、研究创新药物研发模式，分析研发瓶颈、难度和挑战是业界的共同关心的问题。

在这次论坛会上，美国药学会生物医药专家Panos Constantides 博士、天津药物研究院院长汤立达博士、导明医药科技公司何伟博士、美国耶鲁大学许田博士等在这次论坛报告中，正确分析当今世界高成本、高风险、低效率的传统研发模式存在的问题、挑战和机遇。

2011年，德国拜尔公司的一项内部调查发现，在67项内部临床前研究中，大约有2/3无法验证。2012年，美国加州的安进公司报道，它们对53项关于癌症的论文的重复性研究发现，89%的研究结果无法重复。美国德克萨斯州MD安德森肿瘤研究中心的一项调查研究发现，至少有50%的已发表数据无法进行重复。这一系列证据说明，医学研究存在很大的虚假成分，这对医学研究的健康发展会产生巨大的干扰。

（二）小分子药物地位不可动摇

图2所示的是1997年以来，小分子化学（NME）药物和大分子生物（BLA）技术药物历年的比较，15年的小分子药物优势明显。根据目前进展和研发水平，估计未来10年小分子化学药物的创新仍然主导世界新药发展，小公司的前景和多渠道整合研发是世界新药不可抗拒的力量。

（三）小公司的贡献不可忽视

图1.“万里挑一“的传统创新药物研发模式

图2. 1997年以来，小分子化学药物和大分子生物技术药物历年的比较。（资料来源: FDA website and Evaluate Pharm）

图3. 小公司对世界医药产业的贡献（资料来源：Burrill & Co., San Francisco）

图4. 美国、日本、英国、德国、瑞士、法国等大公司受益于小公司的新药数目比较

近几年来，尽管创新药物数量在下降，但是大公司从小型生物公司购买的新药还是不少（如图3），小公司对世界医药产业的贡献和地位可以从发现研究、临床前研究、I期、II期、III期临床研究和上市新药等不同阶段的购买数量看出。图 4 所示，美国、日本、英国、德国、瑞士、法国等大公司受益于小公司的新药数目比较结果看出，美国大公司是主要受益者。美国大公司善于利用小公司、大学研发力量、异地公司与大学合作力量发展自己的新药。小分子化学新药仍然是研发的主流，小公司也是世界新药不可忽视的力量。

（四）生物技术新药的研究开发和风险评估

药品研发和诊断试剂研发有利于发挥新药疗效和提高安全性，合作伙伴形式值得重视和探讨。因此面临诸多新的挑战，比如药物分子化合物的专利、Biomarker的专利和检测方法的专利的临床试验问题，注册临床试验阶段的病人入组问题、医生的观念更新、临床药师的重新定位、各个医院检测生物标志物共识功用问题，以及医保政策问题等等，都与科学、技术、利益、合作与政策相关。

合作研究开发模式发展有以下几种方式：效率模式，利用外部资源，完成规范化的研究；能力模式，内部具有研究开发实力，选择能力型合作单位和具有好的信誉的单位开展多项合作；战略模式，利用双方优势，建立与整体目标一致的长期战略合作关系。

靶向药物的发现模式主要有：同外界建立广泛的网络联系，有效利用社会合并资源，建立公认的利益联盟，大力推动新药的科学发现。所以，我们要整合多学科具特别技巧的团队，以及具有广泛技术和管理经验的领导。

二、创新生物医药研发的思考

（一）创新药物的“高成本、高风险、低效率”瓶颈需要提升合作效率来突破

当前，“高成本、高风险、低效率”依然是新药创制的主要瓶颈，如何提高研发效率，成为与会代表最为关注的话题之一，对此，创新型企业各有尺度。本土企业不能一味追求药物创新，而应根据自身资源来定位适合自己的研发模式，通过仿制药的研发，培养人才并积累资金和经验，储备更多资源，逐步向开展创新药研究的方向进发。

从长期计议，全新创新（First in class）类创新药物的研发是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。但是，目前根据医药企业不同条件，选择创新研发途径，如Mebetter类仿制新药的研发仍是大多数企业的主要途径，强仿药（Fast Follow-on）类创新活动将成为我国新药研发的主要途径，在未来10年，以仿制药为基础、以创新和国际化为驱动力，我国会成长和出现一些具有国际影响力的大制药企业。

（二）合理整合研发展模式需要优化资源配置才能产生效益

新药研发是当前国际科技与经济的战略制高点。技术创新不仅是医药科技与经济发展的根本推动力，也是决定产业国际竞争能力的关键因素。我国就重大新药创制、重大专项的实施，优化资源配置，加大新药创制科研投入，鼓励自主创新提供了制度保障和政策引导，

但新药研发前景依然任重道远。如何整合资源，探索适合企业具体情况和优势定位的新药研发模式与发展战略，时刻考验企业决择力。

以全球视野加强开放共享与交流合作，推动全球资源的优化配置，推动互利共赢合作发展。我国要实现基本形成具有国际先进水平的产业技术创新体系，依然面临诸多挑战。一是在创新研发能力上，我国生物技术人才存在总体数量不足、缺少尖端人才、产出原始性创新成果和产品的创新创业人才少等问题。二是在产业化和国际化上，我国生物产业的行业管理机制不健全、市场准入政策法规体系不完善、科研与产业协同创新模式不利于双赢发展、缺乏具有核心竞争力和创新活力的企业群体等。因此必须积极探索国际国内合作新模式，推动全球生物技术、人才、资本、市场资源的优化配置，推动互利共赢合作发展。

（三）分子靶向药物研发战略

当今抗肿瘤药物研发正在经历从传统细胞毒类药物向分子靶向药物转变的重大变革。多种信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点，分子靶向抗肿瘤药物的发展前景看好。进入二十一世纪后，抗肿瘤药物的研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上，同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。

分子靶向药物的未来研发模式，应以基于生物标记物的个体化药物治疗为目标，以肿瘤信号网络的级联、反馈、代偿、非线性等特征为依据，强化信号调控网络干预、靶向关键节点的抗肿瘤新药研究策略。发展分子靶向抗肿瘤药物和相伴诊断试剂的研发，能为安全有效的临床实验和上市后的推广应用产生深远影响。但是其多方面的挑战需要面对。主要挑战之一是生物标示物的鉴定、准确选择患者的分子信号及其优化并指导用药等问题解决，得到科学界、医学界和法规的认可并不容易。

（四）新型给药系统发展战略

世界医药企业相继压缩研发资金，关闭研发机构，或裁剪研发人员，多数企业关注新型给药系统（drug delivery system，DDS）的发展。美国2011年新型DDS的市场规模已经达到1535亿美元，与前5年比较，年均增长率近16%。因此可以认为，对于提升研发速度、减少开发周期、降低研发风险、提高企业利润方面明显优于新实体药物的研发。

美国FDA在过去10年中的最大变革就是从传统的“立法、司法和执法”权力机关发展为以“鼓励创新、确保安全及科学监管”为宗旨的现代化管理机构，与药物注册相关的法典和规章，仅透露一个药物安全、有效所应遵循的准则，有利于对原料、辅助材料、新技术、创新剂型方面评估，尤其是将临床研究的审评置于药物审评的核心位置。

我国虽然是“纳米研究论文”的生产大国，但是我国至今没有一个纳米药物被批准。这充分说明我国DDS研发的短板还很多，理论、技术、辅料、工艺、设备等问题是制约其发展的关键问题。国家在“十一五”和“十二五”期间对此加大力度支持，大大调动了研发机构和企业的积极性。2013年9月，美国FDA就纳米药物的科学监管问题开展专题讨论，我们派专家参加会议，在此领域探索与美国FDA在纳米药物评价研究的合作方式。

（五）仿制药研发战略

世界各国，包括发达国家的跨国大公司都在做仿制药，这些都是从各自国家需求战略出发，为减轻财政负担、控制医药费用支出，纷纷出台政策鼓励仿制药的开发和使用，控制高价专利药的使用。从企业发展战略出发，一些致力于创新药研发的传统制药巨头也纷纷进入仿制药行业，以克服创新研发的成本挑战。

尽管中国药物研发仍以仿制药为主，但“仿中有创”、“仿创结合”已成为本土企业研发高端仿制药的主要原则。正如朱德明博士在报告中所说，仿制药具有风险小、周期短、获得新药的难度高的特点，如结合药物制剂（纳米药物）研发也是有可能创新的。化合物专利通常较早到期，如能打破原研产品的晶型专利，仿制药就能在化合物专利到期之后、晶型专利到期之前推出。通过技术创新，提前研发新剂型、新适应症，打破外企原有的药品生命管理周期的战略。由于早期原研产品难以将药品纯度、安全性等做到最优，本土企业可早期介入，提高纯度、安全性等标准，抢占制高点。

在我国当今创新能力有限和创新投入有限的现状出发，正视专利品牌药发展滞后的局面，重视政策的导向开发满足实际需求的高质量的好仿制药。真正做到内在“质量”一直和临床“疗效”一致，需要产业、监管和医疗三方协力作战，更需要产业、监管和医疗三方练好 “内功”。在新兴医药市场，仿制药是否盈利，实际需求起有决定性作用。

三、国家重大举措促进生物技术创新 我国将实现技术积累向产业崛起跨越

（一）中国特色的自主创新需要实力支持和官-产-学-研-企的多元协同创新

新化学实体（New Chemical Entity，NCE)，也称为新分子实体（New Molecule Entity，NME) 。（1）首创药 （First-in-Class），这是大家都希望的、想要的，但风险大、时间长、有巨大资源需求，还得靠运气。如果跨国公司都做不起，中国为什么还要做。（2）类似药 （Me Too/Me Better），这是当前最适合中国国情的，跨国公司也在做，对中国来说是最需要的。今天成功的案例都验证了结构不是崭新，机理不很清晰也能造福病人患者，能解决吃不起药等难题。（3）最佳药 （Best-in-Class），这主要是与公司销售部门的推销业绩和市场定位有关的，并非研发一开始就做出的。

基于中国的科技现状、企业实力、水平和能力，中国特色的创新更需要官-产-学-研-企的多元协同创新来担当。（1）项目众多，怎样分析判断评估出好项目、有无致命伤(Show Stopper)、验证(Proof)与排除(Elimination)、从头到尾或串连评估(A to Z，Connecting the dots)，避免通道被卡和资源浪费。（2）好项目也是有风险的，适当的风险控制，太严不好，扼杀创新；太松不行，人命关天责任重大，需要增量风险（Incremental Risks）的控制。（3）合适的创新门槛、公平对待不同的利益和要求，跨国公司，国企民企，新兴公司，药品价格也要兼顾患者病人的利益、需求（安全有效）和承担能力。

（二）中国特色的自主创新需要国家政策引导

科技部部长万钢在主题为“创新驱动，跨越发展”的2013国际生物经济大会上指出，2003年到2013年的10年中，全球发表的生物和医学论文数量占自然科学论文总数的50.5%，全球生物产业的产值以超出GDP增长1至2倍的速度不断发展。他指出当前生命科学呈现多点突破态势，生物技术的创新与跨越发展，将对经济社会和人们生活产生巨大影响。随着生物信息学、生命组学、干细胞和合成生物学等前沿科学的快速发展，生命科学迎来了生物技术发展的新浪潮，也加速推动了生物技术在农业、医药、能源、工业和环境等领域的应用。在中国发展生物技术和产业，已形成了政府高度重视、技术快速进步和企业快速增长、产业初具规模的良好局面。

中国政府将采取四大举措加强生命科学的研究和生物技术的创新，实现生物技术由技术积累向产业崛起的跨越：（1）加强规划引导，统筹协调国家科技计划对生物技术的支持，以《生物产业发展规划》等国家及产业规划为指导，加强各类发展计划的协同支持。（2）加强政策激励，进一步改善生物技术的发展环境。对国家重点支持研发的新药要建立与国际接轨的审评机制，加速推动新药的产业化；进一步强化技术孵化、产品检验、技术服务等公共体系的建设，大幅度降低生物技术初创企业的创业成本等。（3）加强医疗资源的开放共享，促进生物技术的交流与合作。包括建立国家重点实验室和国家工程技术中心对外开放共享的有效机制，加速推动生物技术的研发平台、资源信息向企业、向社会开放，提供公共服务；加强生物信息资源的共享与管理等。（4）加强人才培养和引进，建立高素质、多层次的生物技术人才队伍。包括鼓励生物技术企业与科研机构、高校建立联合的生物技术人才培养基地；进一步增强对国际生物技术高端人才的引进与合作；对科研和生产一线做出重要贡献的科技人才，特别是青年科技人才给予更多支持。

（编辑：刘启强 罗丽冰）