经尿道等离子膀胱肿瘤切除术中经膀胱黏膜下注射吉西他滨治疗非前壁的非肌层浸润性膀胱癌*

王敏捷 王 尉 胡卫列 薛永平

(广州军区广州总医院泌尿外科，广州 510010)

·临床论著·

经尿道等离子膀胱肿瘤切除术中经膀胱黏膜下注射吉西他滨治疗非前壁的非肌层浸润性膀胱癌*

王敏捷①王 尉**胡卫列**薛永平

(广州军区广州总医院泌尿外科，广州 510010)

目的 探讨经尿道等离子膀胱肿瘤切除(plasmakinetic resection of bladder tumor，PKRBt)术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨治疗非前壁的非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)的临床疗效。方法我院2012年1月～2013年10月经膀胱镜下组织活检病理确诊的非前壁的NMIBC患者90例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。对照组行PKRBt，观察组PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨5 ml(25 mg/ml)。2组术后维持膀胱灌注化疗相同。比较2组术后肿瘤复发率，免疫荧光杂交技术检测(fluorescence in situ hybridization，FISH)阳性复发率及术后不良反应发生率，并用生活质量综合评定问卷(Generic Quality of Life Inventory-74，GQOLI-74)对2组治疗后1年的生活质量做出评价。结果1、1.5、2年无肿瘤复发生存率观察组分别为93.3%、91.1%，89.9%，对照组为88.9%、75.1%，65.7%(log rankχ2=6.476，P=0.011)；1、1.5、2年无FISH复发生存率观察组分别为93.3%、86.7%，84.4%，对照组为91.1%、68.3%，61.2%(log rankχ2=5.883，P=0.015)。术后2组均有不同程度的尿路刺激症状、轻度肾功能损伤及胃肠道反应，2组不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。观察组治疗1年后躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活四个维度得分均较对照组高(P<0.05)。结论对于非前壁NMIBC，PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨可以显著降低复发率，不良反应少，安全性高，术后生活质量高，值得在临床推广应用。

经尿道等离子膀胱肿瘤切除术； 吉西他滨； 非肌层浸润性膀胱癌

非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)约占膀胱肿瘤的70%[1]。经尿道等离子膀胱肿瘤切除术[2，3](plasmakinetic resection of bladder tumor，PKRBt)联合术后膀胱灌注是目前治疗该病的较为常见的方法[4，5]。然而膀胱癌复发率高，T1期术后肿瘤复发率达50%～70%，肿瘤进展率达11.76%[6，7]。我们查阅大量文献并结合多年临床经验，提出采用PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨及术后维持膀胱灌注化疗治疗非前壁的NMIBC并将其应用于临床，与传统PKRBt术后常规膀胱灌注进行前瞻性随机对照研究，现将结果报道如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

经广州军区广州总医院医学伦理委员会批准(GZGHP-E-2012-U-039)。

病例来源于广州军区广州总医院2012年1月～2013年10月收治的NMIBC患者90例。临床资料完整，患者积极配合治疗，术前已将可能进入分组情况及相应的治疗方式告知患者，患者签署知情同意书。

病例纳入标准[8]：符合2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》关于该病的诊断标准，术前经CT、免疫荧光杂交技术检测(fluorescence in situ hybridization，FISH)[9,10]、膀胱镜检查活检病理确诊为非前壁非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。

排除标准[8]：合并严重的心、肝、肾等系统基础性原发疾病或精神失常；多个脏器衰竭的肿瘤终末期患者。

本研究采用完全随机对照单盲设计，患者不知道分组情况。按患者入院前后顺序编1至N号，随机数字表上任一数为起始，对应随机数字偶数者为观察组，奇数者为对照组。2组一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2组一般资料比较(n=45)

1.2 治疗方法

均使用STORZ等离子电切镜，电切功率160 W，电凝功率80 W，生理盐水为冲洗液。

观察组：连续硬膜外麻醉，截石位。先置入膀胱镜观察肿瘤位置、大小、个数。尽量先在肿瘤根部电凝，处理滋养血管，再电切肿瘤及周围2 cm处的组织，深达肌层，较小的肿瘤组织用钳取出，较大的肿瘤组织用Ellik吸出，再次电凝肿瘤区域及周围2 cm组织，彻底止血。如果肿瘤近输尿管开口，可预先留置输尿管导管，避免损伤。膀胱内灌注无菌蒸馏水300～500 ml保留5分钟，同时用无菌蒸馏水浸泡手术器械，将吉西他滨1 g溶于40 ml生理盐水配制成25 mg/ml溶液，抽吸5 ml到注射器内备用。将蒸馏水放尽后，再次入镜并灌注冲洗液使膀胱充盈，用肾穿刺造瘘针于耻骨上2横指处穿刺进入膀胱，在膀胱镜视野内调整针的位置，在肿瘤基底部及边缘2 cm处沿膀胱壁45°刺进约0.2～0.4 cm，分别于肿瘤周围3点、6点、9点、12点处进行黏膜下穿刺并注射吉西他滨，每点注入1 ml左右，使之浸润到膀胱黏膜下及肿瘤周围，注药后观察膀胱黏膜隆起，呈水肿状(图1)。黏膜下穿刺并注射药物时需适当放出一定量的冲洗液，使膀胱壁回缩增厚，既可以使吉西他滨注射至黏膜下，又可避免膀胱穿孔。术毕立即将术中配制的剩余35 ml吉西他滨经尿管注入膀胱，并夹闭尿管30分钟。术后根据尿色决定是否持续膀胱冲洗。术后1周开始维持膀胱灌注化疗。在药物灌注前排空膀胱，吉西他滨1 g融入40 ml生理盐水中，膀胱内灌注并保留2小时，每30分钟变换一次体位(平卧、左右侧卧、俯卧)，使药液与膀胱各壁充分接触，2小时后自行排尿排出药物，每周一次，连续8周，之后每月一次，维持6～12个月。每3个月复查膀胱镜、尿FISH，膀胱灌注前后查血生化及血常规。连续随访2年，如发现可疑病变即行病理活检确诊。

对照组：术前准备、麻醉及手术方式均同观察组，术中将肿瘤切除后不行耻骨上膀胱穿刺及黏膜下注射，术毕将吉西他滨1 g溶于40 ml生理盐水经尿管注入膀胱，并夹闭尿管30分钟。术后维持膀胱灌注化疗及术后随访均同观察组。

1.3 观察指标

所有患者术后随访2年，每3个月随访一次，复查膀胱镜，血、尿常规，肝、肾功能，B超，尿FISH，若发现可疑或复发病变，即膀胱镜下取活检病理检查以明确有无术后肿瘤复发及肿瘤恶性程度进展，并计算无肿瘤复发生存时间和无FISH复发生存时间。如肿瘤复发但未进展，则再次行PKRBt；如肿瘤进展，则根据情况决定是否行膀胱全切。

每次复查时记录局部或全身不良反应情况，包括尿路刺激症状、骨髓抑制、肝肾功能受损、胃肠道反应、神经性反应以及过敏性休克等。

术后1年采用行为量表手册中生活质量综合评定问卷(Generic Quality of Life Inventory-74，GQOLI-74)(2005版)[11]对生活质量进行评价。GQOLI-74共计74个条目，包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活4个维度，每个维度包括不同因子，共20个因子，均以正向计分的结果分析，即评分越高，生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0进行分析。计量资料用均数±标准差表示，比较采用独立样本t检验；计数资料的比较采用χ2检验；以手术时间为起始时间，肿瘤复发或尿FISH阳性时间为终点事件，计算无肿瘤复发和无FISH复发生存率，绘制Kaplan-Meier曲线并行log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组复发情况比较

2组术后无肿瘤复发生存率及无FISH复发生存率的Kaplan-Meier曲线见图2。1、1.5、2年无肿瘤复发生存率观察组分别为93.3%、91.1%，89.9%，对照组为88.9%、75.1%，65.7%(log rankχ2=6.476，P=0.011)；1、1.5、2年无FISH复发生存率观察组分别为93.3%、86.7%，84.4%，对照组为91.1%、68.3%，61.2%(log rankχ2=5.883，P=0.015)。观察组均优于对照组。

2.2 2组不良反应的比较

术后2组主要不良反应以尿频、尿急、尿痛、膀胱区不适等尿路刺激症状为主，少数患者出现肾功能损伤及胃肠道反应，给予对症处理后均治愈。对照组1例骨髓抑制，术后3个月复检时发现，白细胞3.0×109/L，停药3周后血象恢复正常。2组不良反应发生率均无显著性差异(P>0.05)，见表2。

2.3 2组术后1年生活质量比较

观察组躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活四个维度的得分均较对照组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

NMIBC是指浸润膀胱基底层而未浸润到肌层的膀胱肿瘤，文献[12,13]显示NMIBC占膀胱肿瘤的70%左右，其主要特点是肿瘤具有多发病灶及术后复发率高。随着等离子技术的发展，PKRBt在临床应用越来越多，但仍难降低术后复发率。陶拥兵等[14]报道首次行PKRBt术后复发率高达41%～76%，且复发后的恶性程度不降反升。较为常规的方法是术后即刻灌注免疫抑制剂或化学药物治疗。Ersoy等[15]的研究显示，术后灌注化疗能降低术后复发率，改善预后，提高生存率。随着对PKRBt术中黏膜下注射药物的研究进展，更多学者意识到黏膜下多点注射对于治疗表浅性膀胱癌具有一定的优势。目前尚未见膀胱黏膜下注射引起针道种植转移的报道，但有研究[16,17]表明，切除肿瘤后灌注无菌蒸馏水可以减少肿瘤复发及肿瘤转移种植几率。我们采用膀胱内灌注无菌蒸馏水的方法来减少这种潜在的风险，术后未观察到明显的肿瘤针道转移。

图1 PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨治疗 A.镜下调整穿刺针;B. 9点钟穿刺进针;C. 6点钟进针并注射;D. 3点钟进针并注射 图2 2组生存曲线比较 A. 无肿瘤复发生存率；B.无FISH复发生存率

组别尿路刺激症状骨髓抑制肾功能损伤胃肠道反应观察组6(13.3)0(0)2(4.4)1(2.2)对照组8(17.8)1(2.2)1(2.2)1(2.2)χ2值0.3380.3450.000P值0.5611.000*0.5571.000

*Fisher’s Exact Test

表3 2组术后1年GQOLI-74的比较

黏膜下注射吉西他滨，局部药物浓度高，作用时间长，可取得区域性化疗作用，不仅可以杀伤膀胱黏膜上皮残留的癌细胞，对周围淋巴引流区域内的癌细胞亦有杀伤或抑制作用。抗癌药物黏膜下注射还能使膀胱产生短期的无菌性化学炎症，引起组织充血、渗出，起到杀灭癌细胞、抑制肿瘤再生、降低肿瘤复发的作用[18]。

吉西他滨是脱氧胞苷类似物，其代谢产物与肿瘤细胞的DNA结合，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成与复制，达到抗肿瘤的作用[19]。理想的PKRBt术中膀胱黏膜下多点注射药物及术后灌注化疗药物应具备迅速、高效、特异性杀死肿瘤细胞且毒副作用小的特点，吉西他滨的药理学特点较为吻合，其药理学特点是[20]：①较好的脂溶性使其可较快渗入肿瘤细胞中，且可较快达到有效治疗浓度，抗肿瘤作用显著；②毒副作用较小，患者的耐药性好；③相对分子质量较大，膀胱黏膜对其吸附较少。白云金等[21]在总结吉西他滨膀胱灌注治疗的研究进展时提到，吉西他滨在患者体内的灌注保持2 h、剂量达到40 mg/ml，全身对其吸收较少且耐药性好，血浆药物浓度相对较低。

本研究结果显示，PKRBt术中膀胱黏膜下多点注射吉西他滨的观察组复发率明显低于对照组(P<0.05)，与付水等[22]的研究结果较为一致，可能与该方法避免出现尿液对药物的稀释和延长了药物的停留时间有关，当然亦可能与灌注化疗不能满足一些有特殊要求的患者有关。此外，术后2组不良反应均较轻，多为尿路刺激、轻度肾功能损伤及胃肠道反应，经治疗均缓解，2组不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)，与郭怀远等[23]的报道一致。观察组术后1年生活质量评分明显较对照组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明随着病情的不断好转，患者的负性情绪逐渐消失，身体其他功能也逐渐恢复。我们体会：对于非前壁肿瘤，经膀胱穿刺注射均能达到较好的效果；经膀胱穿刺注射较经尿道膀胱黏膜注射操作更为简单，较好控制注射范围及深度。

总之，对于非前壁NMIBC，PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨疗效确切，显著提高无复发生存率及无进展生存率，不良反应少，患者耐受性好，安全性高，提高了患者术后的生活质量，值得在临床应用，长期效果需要更大的样本量及更长的随访资料进一步证实。

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21 白云金，李金洪，魏 强，等.吉西他滨膀胱灌注治疗的研究进展.临床泌尿外科杂志，2014，29(10)：938-941.

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23 郭怀远，徐建平.吉西他滨膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效观察.中国肿瘤临床与康复，2014，21(7)：861-863.

(修回日期：2016-03-27)

(责任编辑：王惠群)

Bladder Submucosal Multi-point Injections of Gemcitabine in Plasmakinetic Resection of Bladder Tumor for Non-anterior Wall Non-muscle-invasive Bladder Cancer

WangMinjie,WangWei*,HuWeilie*,etal.

*DepartmentofUrology,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou510010,China

WangWei,E-mail:wangweiccc@hotmail.com;HuWeilie,E-mail:huwl-mr@vip.sina.com

Objective To explore clinical effects of bladder submucosal multi-point injections of gemcitabine in plasmakinetic resection of bladder tumor (PKRBt) for treating non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer. Methods A total of 90 cases of patients with cystoscope biopsy confirmed non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer receiving treatment in our hospital from January 2012 to October 2013 were enrolled. They were randomly divided into two groups by using the random number table. One is the observation group and the other is the control group,with 45 cases in each group. The control group received PKRBt,while the observation group was given multi-point injections of gemcitabine 5 ml (25 mg/ml) during PKRBt. Both groups were given maintained postoperative bladder perfusion chemotherapy. The postoperative tumor recurrent rate,fluorescence in situ hybridization (FISH) recurrent rate and the occurrence of postoperative adverse reactions were compared between the two groups. Besides,the quality of life of the two groups of patients were evaluated by using the Generic Quality of Life Inventory-74 (GQOLI-74) after one year of treatment. Results The 1-year,1.5-year and 2-year tumor free rates in the observation group were 93.3%,91.1%,and 89.9%,while in the control group were 88.9%,75.1%,and 65.7% (log rankχ2=6.476,P=0.011). The 1-year,1.5-year and 2-year FISH tumor free rates in the observation group were 93.3%,86.7%,and 84.4%,while in the control group were 91.1%,68.3%,and 61.2% (log rankχ2=5.883,P=0.015). There were different degrees of postoperative urinary irritation,mild renal injury and gastrointestinal reactions in both groups,and there were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). In the observation group,the scores of physical function,psychological function,social function and material life were significantly higher than those in the control group after 1 year of treatment (P<0.05). ConclusionsBladder submucosal multi-point injections of gemcitabine in PKRBt for treating non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer can significantly reduce the recurrence rate and improve the patients’ postoperative quality of life. Having less adverse reactions and higher safety,it is valuable to be advocated in clinical application.

Plasmakinetic resection of bladder tumor; Gemcitabine; Non-muscle-invasive bladder cancer

国家自然科学基金(8137274, 81172421)

**通讯作者，E-mail：wangweiccc@hotmail.com(王尉)；huwl-mr@vip.sina.com(胡卫列)

共同第一作者：王尉

①(解放军第422中心医院泌尿外科，湛江 524009)

A

1009-6604(2016)08-0689-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.005

2015-11-18)