糖尿病肾病血液透析患者发生卒中的危险因素研究*

王新宇，何凤，傅君舟

（广州医科大学附属广州市第一人民医院肾内科，广东 广州 510180）

临床论著

糖尿病肾病血液透析患者发生卒中的危险因素研究*

王新宇，何凤，傅君舟

（广州医科大学附属广州市第一人民医院肾内科，广东 广州 510180）

目的探讨糖尿病肾病（DN）血液透析患者发生卒中的危险因素。方法选取2007年1月-2012年1月广州市第一人民医院、广州军区广州总医院及南昌大学第二附属医院的肾内科血液净化中心收治的血液透析患者，根据患者有无合并DN病史，分为DN组及非DN组。主要终点事件是卒中，通过Cox回归模型探讨DN血液透析患者发生卒中的独立危险因素。两组间累积卒中事件采用Kaplan–Meier曲线分析。结果1 148例血液透析患者纳入研究，平均随访时间23.8个月，最长随访时间72.0个月；DN组卒中发病率为63.5/1000人年，显著高于非DN组的29.6/1 000人年。多因素分析发现，低血清白蛋白[HR=0.86（95%CI：0.76，0.97），P=0.011]是DN血液透析患者发生卒中的独立危险因素。结论较低的血清白蛋白是DN血液透析患者发生卒中事件的独立危险因素，该类患者应避免营养不良。

卒中；流行病学；糖尿病肾病；危险因素

终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）的全球发病率呈逐渐上升趋势，血液透析（Hemodialysis，HD）已被广泛应用于ESRD患者的治疗[1]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是ESRD患者发生死亡的主要原因，占全因死亡的40%～50%[2]。卒中是ESRD患者心血管死亡的主要原因，在美国透析人群中，卒中是透析患者发生死亡的第2位病因[3-4]。美国和日本的研究报告显示，透析患者的卒中风险比正常人群高2～10倍[5-6]。血液透析患者发生卒中危险因素有高血压、糖尿病，动脉粥样硬化，尿毒症毒素，血管通路，以及体外使用抗凝治疗等[7-8]。HERZOG等[9]研究表明，HD患者发生卒中相关的死亡率为未接受透析患者的3倍。大多数的研究都集中在探讨血液透析患者发生卒中的风险。然而，目前关于糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）血液透析治疗患者卒中的发病率、危险因素的研究相对较少。本研究旨在探讨合并DN的血液透析患者发生卒中的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2007年1月-2012年1月在广州市第一人民医院、南昌大学第二附属医院及广州军区广州陆军总医院肾内科血液净化中心进行规律血液透析治疗的ESRD患者1 148例。ESRD的诊断符合中华医学会肾脏病学分会编著的《临床诊疗指南-肾脏病学分册》的诊断标准。根据入组时是否合并DN分为DN组和非DN组。

DN组：选择ESRD患者190例，占纳入患者的16.6%，平均年龄（60.1±11.1）岁。其中，男性107例（56.3%），女性83例（43.7%）；随访6～72个月，平均为23.8个月。非DN组：选择ESRD患者958例，占纳入患者的83.4%，平均年龄（46.0±15.5）岁。其中，男性566例（59.1%），女性392例（40.9%）；随访6～72个月，平均23.8个月。上述患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

①ESRD的诊断符合中华医学会肾脏病学分会编著的《临床诊疗指南-肾脏病学分册》的诊断标准：有或无慢性肾脏病史；肾小球滤过率或估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜15 ml/（min·1.73 m2）。②年龄≥18岁。③正在接受规律血液透析或既往曾行腹膜透析治疗，但近期血液透析时间≥3个月。④患者近3个月未行外科手术治疗。⑤签订知情同意书，且能跟踪随访者。

1.3 排除标准

①近3个月行手术治疗的患者。②合并严重肝损害（Child-Paugh改良分级C级）、心力衰竭、呼吸衰竭、重症感染及恶性肿瘤者（见表1）。

表1 肝功能Child-Paugh改良分级标准

1.4 实验方法

1.4.1 血液透析ESRD患者接受2～3次/周，4～5h/次的规律血液透析。透析血流量200～300ml/min，所选透析液为碳酸氢盐透析液，透析液温度35.5～36.5℃，透析液流量500 ml/min，透析液含钾离子浓度2.0 mmol/L、钠离子浓度138 mmol/L、钙离子浓度1.25～1.50 mmol/L。低分子肝素及普通肝素的选择根据凝血功能判断。

1.4.2 分组及研究方法分为DN组和非DN组（根据ESRD患者入组时是否合并DN）。收集入组时患者的人口学统计资料、肾功能、肝功能、血常规、血电解质、血压、血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及eGFR等检查结果。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，四分位数表示不符合正态分布的计量资料用秩和检验；正态分布的用t检验。计数资料以率表示，用χ2检验，两组比较差异有统计学意义的实验室数据及基线资料纳入多因素Cox回归模型分析。对两组的累积卒中发生率采用寿命表。使用Poisson模型分析时间轴的发病率数据。对DN血液透析患者发生卒中的危险因素用Cox回归分析。采用Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线两组间累积的卒中发生率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

符合本研究纳入标准的患者共1 148例，年龄（48.34±15.78）岁，其中女性占41.4%，男性占58.6%。最短随访时间为6.0个月，最长随访时间为72.0个月，平均23.8个月。根据ESRD患者是否合并DN，分为DN组和非DN组。N组与非DN组患者相比较，DN组患者年龄较大，有高血压（Hypertension，HP）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）病史的患者比例比非DN组高，卒中的发病率也更高。DN组具有较高的BMI、eGFR、CRP，且平均动脉压（mean arterial pressure，MBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）及血清白蛋白（Albumin，ALB）水平较低。见表2。

表2 两组患者的基线资料比较

2.2 两组患者的累积卒中发生率

在本研究中发生卒中的血液透析患者82例（7.1%），其中非DN组57例（13.1%），DN组25例（5.9%）；非DN组卒中发病率为29.6/1 000人年，DN组卒中发病率为63.5/1 000人年，卒中在总体人群中的发病率为36.1/1 000人年。DN组较非DN组有更高的卒中发病率（P=0.001）；非DN组第1年的累积卒中发病率为3%，第3年为10%，第5年为18%，DN组的第1年的累积卒中发病率为5%，第3年为19%，第5年为34%；DN组较非DN组的累积卒中发病率更高（Logrankχ2=10.584，P=0.001）。见附图。

附图两组患者的累积卒中发生率

2.3DN血液透析患者发生卒中的危险因素

应用Cox回归分析观察表2中差异有统计学意义的变量，在单因素Cox回归分析中未发现DN血液透析患者发生卒中的预测因素中差异有统计学意义的变量，通过多因素Cox回归分析校正卒中病史、CHD、DBP、MBP、年龄、HP及eGFR后，发现低血清白蛋白[HR=0.86（95%CI：0.76，0.97），P=0.011]是DN血液透析患者发生卒中的独立危险因素。见表3。

表3 DN血液透析患者发生卒中的危险因素

3 讨论

本研究结果表明，合并DN的血液透析患者，其卒中的发病率明显高于未合并DN的HD患者，为后者的2.15倍，并且较低的血清白蛋白是合并DN的血液透析患者发生卒中事件的独立危险因素。

糖尿病是以慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种多病因代谢性疾病。DN在许多欧美国家已成为终末肾脏疾病的首位病因，在我国发病率也呈逐年发展趋势。DN是糖尿病微血管并发症之一，最终可发展为ESRD。DN损害可累及肾小球、肾血管、肾间质直至整个肾脏[10]。糖尿病常合并多种并发症，这些并发症在透析前就可出现，如缺血性心脏病、高血压、心律失常、左心室肥厚、DN、糖尿病视网膜改变、动脉硬化性闭塞症、脂质紊乱等[11]。在本研究中，合并DN的血液透析患者多为老年患者，且大多合并高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病。本研究发现，合并DN的血液透析卒中患者中，较低的血清白蛋白水平是发生卒中事件的独立预测因素（已校正人口学资料、实验室检查、合并症）。研究结果与之前一些大型的研究（＞1 000例患者、随访周期5～10年）结果大体相似，研究发现，较低的血清白蛋白可增加腹膜透析和血液透析患者的病死率[12-13]。

已有研究表明，高龄、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及较低的血红蛋白是HD患者全因死亡的独立危险因素[14]。另外，营养不良也被认为是普通透析患者全因死亡和CVD死亡的较强预测因素[15]。部分学者认为，对于ESRD患者，营养不良不仅反映较差的营养吸收状态，更主要体现机体处于慢性炎症状态，而这种慢性炎症状态可导致CVD相关死亡率增加[16]。CKD患者的血管内皮功能可能由氧化应激、炎症、高同型半胱氨酸血症、贫血、氮质血症、营养不良等因素损害，从而更容易并发脑血管并发症。脑部血管与肾脏血管具有类似的血流动力学特征，如低阻力、高灌注，该特征也导致两者发生内皮细胞功能障碍、脂质透明变性等类似病理改变。有研究显示，脑微血管病变与CKD可能是同一病理生理过程导致的不同靶器官损害[17]。脑卒中不仅在HD人群中发病率高，缺血性性卒中发病率明显低于出血性脑卒中[18]。其原因除了高龄、高血压、糖尿病、慢性炎症反应等风险因外，抗凝剂在血液透析人群的应用也成为HD人群出血性脑卒中发病率增高的高危因素。卒中的预后及严重程度与血清白蛋白水平相关，低血清白蛋白血症为脑卒中的独立危险因素[19]。健康成年人血清白蛋白正常范围为35～50 g/L，如血清白蛋白＜35 g/L，则诊断为低蛋白血症。基础疾病、年龄、营养状况及内分泌激素水平与缺血性卒中的严重程度和预后相关。评价营养状况的首要指标是血清白蛋白。人血清白蛋白并且具有减轻脑水肿、抗氧化、清除氧自由基、增加血流灌注、改善血管内皮功能等作用。肝硬化、肾病综合征、长期慢性炎症、消化道肿瘤、大面积的烧伤均可导致低蛋白血症。缺血性卒中患者的轻至中度低白蛋白血症大多与长期营养摄入不足、尿蛋白增多、慢性炎症反应及卒中急性期反应相关，其均可导致卒中患者低蛋白血症。

在本研究中，笔者发现类似的结果，相对于未合并DN的血液透析患者，合并DN的血液透析患者的卒中发病率更高，而且较低的血清白蛋白是合并DN的HD患者发生卒中的危险因素。

综上所述，危险因素的严格管理，如低血清白蛋白的管理，有助于提高合并DN的血液透析患者的生活质量及延长生存时间，改善营养不良对减少卒中事件发生是相当必要的。

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（童颖丹 编辑）

Risk factors for stroke in hemodialysis patients with diabetic nephropathy*

Xin-yu Wang,Feng He,Jun-zhou Fu
(Department of Nephrology,Guangzhou First People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong 510180,China)

Objective To assess the risk factors for stroke in hemodialysis(HD)patients with diabetic nephropathy(DN)and to provide clinically useful information for prevention and treatment of stroke.Methods A total of 1,148 patients who underwent hemodialysis from January 2007 to January 2012 were recruited,and divided into DN group and non-DN group according to diabetic nephropathy.The prognostic risks of stroke were evaluated by Cox regression analysis.Hazard ratio of stroke was also calculated by the Kaplan-Meier curves or the Cox proportional hazards model for DN patients and non-DN patients.Results In the 1,148 patients[58.6%male,(48.34±15.78)years],the mean follow-up time was 23.8 months with the longest period of 72.0 months.The stroke incidence was 63.5/1,000 patients per year in the HD patients with DN, which was significant higher than that of 29.6/1,000 patients per year in the non-DN patients.On multivariate analysis,independent predictor of stroke occurrence in the HD patients with DN was hypoalbuminemia[HR= 0.86(95%CI:0.76,0.97),P=0.011].Conclusions Hypoalbuminemia is independently associated with increased stroke risk in HD patients with DN,which suggests that these patients should avoid malnutrition.

stroke;epidemiology;diabetic nephropathy;risk factor

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.015

1005-8982（2016）23-0072-05

2016-03-22

国家自然科学基金（No：81360137）；广东省自然科学基金（No：2014A030310060）

傅君舟，E-mail：fujzhou@163.com