分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略

李鹏兴

【摘要】 人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌有着较快的扩散率， 在预后上也较差。为了解决这个难题， 相关科研人员进行了不断的探索， 最终形成了以曲妥珠单抗为代表的一系列分子靶向药物的出现， 这些分子靶向药物对HER2阳性乳腺癌患者的疗效有着很好的改善。

【关键词】 分子靶向治疗；人表皮生长因子受体2；乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.186

不少基因的表达产物或特定基因在正常细胞很少表达甚至不表达， 但是在肿瘤细胞上却表达， 对此将这些基因表达产物或特定基因作为治疗靶点来进行肿瘤的治疗， 这就是肿瘤分子靶向治疗的主要原理， 通过分子靶向治疗能够在尽量减少对正常细胞杀伤的基础上来最大程度的杀死肿瘤细胞。乳腺癌是最早进行靶向治疗的肿瘤， 是分子靶向治疗在肿瘤治疗领域中的重要里程碑。本文主要对分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略进行研究分析。

1 HER2标准检测和结果判定

HER2作为乳腺癌患者的预后指标和曲妥珠单抗治疗靶点， 能够对HER2阳性浸润性乳腺癌进行药物治疗。有超过20%的乳腺癌HER2过表达， 所以通过对乳腺癌HER2蛋白表达和基因扩增状态的正确检测和评定有利于乳腺癌的治疗和预后判断， 能够对乳腺癌患者是否适合针对HER2靶向治疗进行判定， 对内分泌治疗以及预后评估等方面有着较大的影响。

我国在2014年公布的《乳腺癌HER2检测指南》[1]对乳腺癌HER2检测进行了相应的指引， 指南中建议乳腺原发性浸润癌都应该进行HER2的检测， 如果能获取肿瘤组织， 无论是转移灶还是复发灶肿瘤也应该进行HER2检测。转移病灶和原发病灶的HER2在一定情况下可能会发生转变， 这种转变会对治疗决策产生较大的影响。对此在检测的过程中可以采用免疫组织化学法来对HER2受体蛋白的表达水平进行检测， 而HER2基因的扩增水平则需要利用原位杂交法进行检测。原位杂交法包括荧光原位杂交和亮视野原位杂交， 而亮视野原位杂交则包括银增强原位杂交和显色原位杂交两种。

无论是免疫组织化学法检测的HER2+++还是原位杂交法检测的阳性都能判定HER2为阳性。在指南中， 免疫组织化学法检测的HER2+++需要保证有超过10%的浸润癌细胞出现均匀、完整和较强的细胞膜染色， 而对于出现的HER2+和HER2-都判定为HER2阴性， 对出现HER2++则判定结果不确定。

无论是免疫组织化学法还是原位杂交法都能够进行乳腺癌HER2状态的首测， 在操作性上前者的方法较为简便， 后者对检测技术要求较高， 对此应该根据实际情况来进行检测方法的选择。如果使用免疫组织化学法进行检测的结果为HER2++， 那么就需要采用两者结合的检测方法， 也可以重新选取肿瘤组织进行重新的检测， 如果组织病理学特征和检测的结果不符， 就应该进行核实甚至重新检测。

2 HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗

曲妥珠单抗作为HER2靶向治疗药物， 在HER2阳性转移性乳腺癌患者上最早的应用。对于晚期乳腺癌的单药治疗， 曲妥珠单抗最高也有超过1/3的有效率， 如果能够与化疗药物联合使用的话能够显著的提升疗效， 甚至对总生存期也会产生较大的改善作用。

对于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗， 首先选择的是含曲妥珠单抗为基础的治疗， 对于蒽环类化疗失败的患者可以采用紫杉醇或多西他赛配合曲妥珠单抗的治疗， 对于紫杉类治疗失败的患者可以采用长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨等药物配合曲妥珠单抗的治疗， 对于HER2同时ER/PR阳性的晚期乳腺癌可以利用阿那曲唑联合曲妥珠单抗进行治疗。

在利用曲妥珠单抗进行HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗的过程中， 如果继续使用曲妥珠单抗的话， 需要对其他联合化疗方案进行更换， 并且治疗的效果能够得到保证；也可以利用拉帕替尼与其他化疗药物的联合治疗， 能够抑制细胞的生长， 能够有效的防止肿瘤脑转移， 但是会延长治疗时间；可以利用两种靶向治疗药物的联合来代替细胞毒药物进行治疗， 利用曲妥珠单抗和拉帕替尼联合进行治疗；使用曲妥珠单抗进行治疗， 能够有效的延长接受曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌的总生存期和无进展生存期， 具有较高的总体耐受性。

3 HER2阳性乳腺癌的辅助治疗

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中取得了巨大的成功， 而相关的乳腺癌辅助治疗研究也得到了相应的研究。通过曲妥珠单抗的辅助治疗能够减少乳腺癌的复发率， 有效的减少死亡风险， 对于无病生存期也能够很好的进行改善。对此HER2阳性乳腺癌患者应该在术后辅助治疗的时候考虑曲妥珠单抗的联合治疗， 无论是肿瘤直径>1 cm或腋窝淋巴结阳性， 是HER2阳性、腋窝淋巴结阴性、肿瘤直径0.6～1.0 cm的小肿瘤， 还是HER2阳性、腋窝淋巴结阴性、肿瘤直径≤0.5 cm的患者都能够利用曲妥珠单抗的辅助治疗， 但是在辅助治疗的时候应该根据实际情况进行选择是否使用。

利用曲妥珠单抗进行辅助治疗的时候， 可以使用环磷酰胺联合多柔比星进行4个周期的治疗， 然后利用曲妥珠单抗联合序贯紫杉类药物进行4个周期的治疗， 并在化疗停止后的1年内进行曲妥珠单抗的治疗。如果患者不能使用蒽环类药物， 可以进行6个疗程的多西他赛和卡铂的联合治疗， 在化疗结束之后进行1年的曲妥珠单抗治疗， 每3周1次。

在对曲妥珠单抗辅助治疗时间的研究过程中， 发现曲妥珠单抗辅助治疗1年与治疗2年相差非常小， 而辅助治疗半年的疗效没有得到相应的证实， 当前主要采用1年的辅助治疗时间， 所以HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准依旧是辅助化疗+1年曲妥珠单抗治疗。

在新辅助治疗中， 研究证明在HER2阳性乳腺癌辅助治疗的过程中， 利用曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗现对于单用化疗的新辅助治疗具有较高的病理完全缓解率， 但是当前还不能充分的保证总生存期和长期无病生存等方面的改善。

总之， HER2阳性乳腺癌因为在扩散率和预后性等方面的问题而影响了其治疗效果， 但是随着曲妥珠单抗等分子靶向药物与其他一些相关药物的联合治疗， 能够明显的改善治疗的效果和预后。通过对更多分子靶向药物的研究， 会有越来越多的靶向抗肿瘤药物应用到乳腺癌的临床治疗中， 从而为广大乳腺癌患者带来好处。

参考文献

[1] 《乳腺癌 HER2 检测指南 （2014 版 ）》编写组 . 乳腺癌HER2 检测指南 （2014 版 ）. 中华病理学杂志 ， 2014， 43（4）：262-267.

[收稿日期：2016-08-17]