四种二膦酸盐类药物的药物经济学评价

崔凯　马爱霞

摘 要：

[目的]从中国医疗卫生的全社会角度研究四种不同的二膦酸盐类药物（即阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠，伊班膦酸钠和唑来膦酸）治疗绝经后骨质疏松症的成本效果。[方法]运用Markov模型进行成本效果分析，模型参数来源于国内外公开发表的文献研究，并针对相关参数进行敏感性分析。[结果]增量成本效用比较中利塞膦酸钠和伊班膦酸钠是劣势方案。唑来膦酸组效果好于阿仑膦酸钠组（23.62QALYs>23.33QALYs），同时其成本也高于阿仑膦酸钠组（206879.41元>150531.78元），增量成本效用比为191782.72元/QALY。

关键词：

二膦酸盐类药物；绝经后骨质疏松症；成本效果分析；Markov模型

中图分类号：F24

文献标识码：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.10.047

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis ，PMO）是指妇女绝经后卵巢合成的雌激素减少，骨吸收及骨形成均加速，呈高转化型骨代谢，但由于骨吸收的过程较短，成骨过程较长而造成骨量丢失的一类代谢类疾病。其造成妇女骨折的风险率高于患乳腺癌、宫颈癌、子宫癌和卵巢癌患病率的总和。二磷酸盐类药物是最近二十年发展起来的一类新药，不仅可以抑制骨吸收，增加骨量，使丧失的骨组织恢复，同时还可以促进骨小梁的重建，减少吸收陷窝深度。临床应用较多的有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸。本研究从全社会角度出发，以质量调整生命年（Quality Adjusted Life Year，QALY）为效果指标，运用Markov模型对四种不同的二膦酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症进行成本效果分析。

1 研究设计

1.1 模型结构与假设

本研究目标人群为绝经后骨质疏松症女性，而我国女性的自然绝经年龄平均为50岁，故设研究对象的初始情况为：50岁绝经女性，骨密度（BMD）在腰椎（L2-4）或股骨颈的T值≤-2.5s（DEXA法），需要药物干预治疗其骨质疏松症，且无骨折史。模型循环过程中的每个周期为1年。假设每个患者从初始状态进入模型，每个周期内在不同健康状态之间循环，直到进入死亡状态或者循环满50个周期（即患者满100岁）。

根据绝经后骨质疏松症患者常面临的骨折情况，确定模型中的主要健康状态包括：无骨折、髋骨骨折、脊柱骨折、其他骨折、髋骨骨折后期、脊柱骨折后期和死亡。示意图见图1（为了简化图形，所有指向死亡状态的箭头都已省略）。

所有患者均从“无骨折”状态进入模型，如果患者死亡，则进入“死亡”状态；如果患者发生骨折，则按照骨折部位进入相应的骨折状态；未发生骨折或死亡的患者则继续留在“无骨折”状态中；当患者进入“其他骨折”状态后，可能再次发生某一部位的骨折而在下一个周期进入相应的骨折状态，也可能未发生骨折而回到“无骨折”状态或者进入“死亡”状态。而患者进入“髋骨骨折”和“脊柱骨折”状态后，则无法恢复到“无骨折”状态而只能再次发生骨折、死亡或进入相应的“后期状态”。

1.2 二膦酸盐类药物的治疗

四种二膦酸盐类药物的用药方式分别是：阿仑膦酸钠，口服，70mg每片每周；利塞膦酸钠，口服，5mg每片每天；伊班膦酸钠，注射，3mg每次每季度；唑来膦酸，注射，5mg每次每年。二膦酸盐类药物对于骨质疏松患者的干预治疗常会根据具体状况持续5至10年，甚至终生。

Watts NB等人的研究表明，在二膦酸盐类药物的长效治疗中，当患者用药达到5年时，即使停药，药效亦会持续3至5年（逐渐衰减至无药效）。不同二膦酸盐药物在实际治疗中也通常为间歇用药。本研究关于四种不同二膦酸盐类药物作如下假设：每种药物的用药时长均为终生，但用药每满5年，不同药物将出现不同的“用药假期”——阿仑膦酸钠和唑来膦酸为2年，利塞膦酸钠和伊班膦酸钠为1年；在“用药假期”期间，患者停药，但治疗效果持续不变；“用药假期”结束后1年，患者继续开始服药至满5年，如此循环。

1.3 转移概率

1.3.1 死亡率

关于死亡率本研究采纳我国台湾地区C-Y Chang等人2015年完成的，针对台湾地区50岁以上的15万绝经后骨折疏松症患病女性的长期跟踪调查数据。不同健康状态随年龄变化的死亡率见表1。

1.3.2 基线骨折率

本研究对于基线骨折率采纳张建新等人所做的地区性骨质疏松症患病老人的骨折率统计数据。

1.3.3 同一部位再骨折概率

国外Klotzbuetcher CM等人的相关研究表明，发生过骨质疏松性骨折的患者，同一部位再次发生骨折的概率会大大增加，具体RR值为：髋骨2.3，脊柱4.4，其他部位3.3。

1.3.4 二膦酸盐类药物干预后骨折率RR值

患者采取不同二膦酸盐类药物的干预治疗后，不同部位骨骼的骨密度（BMD）值会显著提高，故相较于未采取任何治疗的患者，不同部位的骨折风险亦会大大降低。根据Reginster J等人的研究，将不同研究中二膦酸盐类药物降低骨折概率的百分比数据转换成RR值后结果具体见表3。

1.4 效用值

1.4.1 无骨折状态

鉴于我国尚缺乏关于骨质疏松症患病人群的健康效用方面的调查研究，本研究对于“无骨折”状态的效用值，采纳P Hadji等人使用欧洲五维健康量表（EQ-5D）针对绝经后骨质疏松症患病女性所做的相关调查结果。

1.4.2 不同骨折及后期状态

本研究所采纳的不同骨折相关状态的效用值亦来自欧洲的骨质疏松性骨折的相关调查研究结果。

1.5 贴现

当疾病的治疗时间超过一年时，就应当对成本进行贴现。本研究按照国际药物经济学研究中的推荐，对成本数据采用5%的贴现率，统一贴现至2016年初。并分别使用3%和8%的贴现率进行敏感性分析。

1.6 成本值

本研究所涉及的成本主要包括四种二膦酸盐类药物干预治疗的费用，以及发生不同部位的骨折时在医院治疗的相关费用。

所有药物治疗费用均来自“药智网”中对于各省2016年最新中标价格的加权平均计算结果，按年计用药费用，阿仑膦酸钠为852.8元，利塞膦酸钠为152152元，伊班膦酸钠为3720元，唑来膦酸为286235元。

根据王佩芳、贺良和毛国庆等人的统计报道结果，经过贴现得到：髋骨骨折住院治疗成本值为34303元，脊柱骨折费用为13959元，其他骨折费用为9722元。有研究表明，病人接受脊柱骨折治疗出院后，所面临的最大影响是腰背部疼痛，87%的患者在出院后可逐步恢复正常生活。因此对于“脊柱骨折后期”状态假设其只会对健康效用产生影响，而不会产生其它费用。而髋骨骨折往往较为严重，患者出院后仍会在较长时间乃至终生的生活受到影响，伴随产生的一些费用也无法忽略。根据罗林枝等人的研究，髋骨骨折的患者出院后，每年还会产生康复药物费用、辅助医疗器械费用和医院复查费用等成本，贴现后为6065元。

1.7 敏感性分析

本研究所纳入的各模型参数取自国内外不同的文献研究，应当进行敏感性分析对模型的稳定性进行验证。本研究对成本值、效用值和贴现率分别进行单因素敏感性分析。其中成本值和效用值采用±10%作为变化的上下限，贴现率则采用3%到8%作为变化范围。

2 研究结果

2.1 基础分析结果

2.2 敏感性分析结果

3 讨论

本研究通过建立Markov模型，比较四种二膦酸盐类药物，即阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸，在绝经后骨质疏松症患者长期干预治疗过程中的有效性和经济性。在我国的药物经济学研究中尚无成本—效用分析的相关阈值标准。根据世界卫生组织WHO关于药物经济学研究的建议，将成本—效用研究结果分为三类：第一，ICUR<1倍人均GDP，增加的成本完全值得；第二，1倍人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得。

立足我国国情，本研究选取1倍人均GDP作为增量成本效用分析阈值，根据国家统计局公布的《中国统计年鉴2015》中的数据，我国2014年人均GDP为46629元。成本效果分析的结果显示：阿仑膦酸钠是四种药物中最具成本效用优势的治疗方案，唑来膦酸是改善绝经后骨质疏松症患者生存质量效果最好的治疗方案，但其相对于阿仑膦酸钠的增量成本效用比（191782.72元/QALY）尚高于本研究设定的支付意愿（46629元）。

由此可建议，在临床诊疗实践过程中，阿仑膦酸钠应作为治疗绝经后骨质疏松症的首选药物，但随着我国经济水平的不断提高，或者在某些不考虑成本的条件下，唑来膦酸作为效果最好的二膦酸盐类药物，亦是对治疗绝经后骨质疏松症的干预方案的重要补充。

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