头孢唑啉钠的合成研究

曹卫凯

（西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119）

头孢唑啉钠的合成研究

曹卫凯

（西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119）

从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）出发合成头孢唑啉钠，对合成过程及关键点进行优化，使每一步反应收率均有所提高，三步收率依次为92.0 %、90.9 %和92.3 %，总收率可达77.2 %。该工艺具有收率高、低成本、易操作等特点，极具有工业化生产价值。

头孢菌素；头孢唑啉钠；合成；工业化

头孢唑啉钠为半合成头孢菌素，其抗菌作用机制是与细菌细胞膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。该药抗菌谱广，除肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌之外，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，本品在第一代头孢菌素中具有明显的优越性，其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用，临床适应症非常广泛。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织与耳部感染等。由于本品对大肠杆菌作用较强，据报道，用头孢唑林钠治疗敏感菌引起的呼吸和泌尿系统感染，临床有效率为83.8 %，细菌清除率为81.8 %，药物不良反应发生率为7.5 %，且大部分以原形药从肾排出，故对肾盂肾炎及尿路感染疗效好。对于治疗敏感菌所致的院内外轻中度呼吸和泌尿系统感染，头孢唑啉钠依然为安全有效的药物[1-2]。该产品已成为抗感染药物中的一线用药，目前为国家基本药物目录品种。

文献报道的头孢唑林钠合成路线有多条（见图1），主要的工艺路线有以下三种：

（1）以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始物，溶解后，进行7位氨基酰化，之后将3位乙酰氧甲基用甲基巯基噻二唑（MMT）改造得到头孢唑林酸，最后碱化成盐，得到头孢唑林钠[3-6]。

（2）以7-ACA为起始物，先将两个侧链四氮唑乙酸（TAA）和甲基巯基噻二唑（MMT）进行缩合，做成活性硫酯，然后与7-ACA反应，一步生成中间体头孢唑啉酸，之后碱化成盐，得到头孢唑啉钠[7-8]。

（3）以7-ACA为起始物，在催化剂存在条件下，与MMT直接反应，得到中间体7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（TDA），再将7位氨基酰化，引入侧链TAA得到头孢唑啉酸，最后碱化成盐，得到头孢唑林钠[9-17]。

其中，方法（1）采用先7位氨基酰化，得到酰胺，再进行3位改造，该方法合成头孢唑啉钠收率低，可能是由于先引入的四氮唑侧链对之后3位亲核反应产生了影响，影响到巯基阴离子进攻3位碳正离子，导致3位改造很难进行；方法（2）是先将两个侧链缩合，做成活性硫酯，然后在与7-ACA反应，一步生成中间体头孢唑啉酸，该合成方法所用到的活性硫酯没有市售，只能自己制备，且合成后所得产品稳定性差，容易降解出游离的侧链杂质，故不适用于工业化大生产；方法（3）是先进行3位改造，再酰化7位，即是先上MMT，后上TAA，这是最常用的合成路线，步骤较少，收率较高，同时进行TAA改造时，可以使用酶法，也可以使用化学法，目前化学法收率高于酶法，同时收率远高与方法（1）收率[3-4]，这样不但可以避免方法（1）中收率偏低的不足，同时可避免方法（2）中活性酯原料难获得以及自制原料易产生降解杂质的不足。

图1 文献报道的头孢唑啉钠合成路线Fig.1 The reported synthetic route of cefazolin sodium

综上，方法（3）能有效地规避方法（1）和（2）中的不足，本研究以方法（3）为基础，7-ACA溶解后，加入催化剂，直接与MMT进行反应，制得TDA，然后将TAA与特戊酰氯（PVCL）反应，制备混酐，再将TDA进行溶解，直接与制备好的混酐反应，水解得到头孢唑啉酸溶液，之后进行结晶、过滤、干燥后可得头孢唑啉酸中间体，最后与弱碱成盐得到头孢唑啉钠成品。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JD1000-2型电子秤；德国IKA-RW20型电动搅拌机；梅特勒FE20K Plus型酸度计；DLSB-30/-50型低温循环泵；ZDJ-3S型自动水分测定仪；岛津LC-2010 CHT型高效液相色谱仪。7-ACA、MMT、TAA、液氮均为工业级，其余试剂为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸Ⅲ（TDA）的合成

在1 000 mL三口反应瓶中加入BF3/乙腈（315 mL，0.847 mol），控制料液温度10 ～ 15℃加入7-ACAⅠ（40 g，0.146 mol），甲基巯基噻二唑MMTⅡ（19.4 g，0.147 mol）升温，控制料液温度23 ～ 27℃，搅拌反应，HPLC跟踪反应终点，约75 min。反应毕，冷却，控制料液温度10 ～ 15℃，加入甲醇200 mL，控制料液温度10 ～ 15℃，滴加6%焦亚硫酸钠水溶液100 mL，滴加毕，继续搅拌10 min，控制料液温度10 ～ 15℃，滴加三乙胺/甲醇混合溶液30 mL / 30 mL，继续搅拌10 min，反应液再用三乙胺调节pH值5.3 ～ 5.4，夹套冷却，控制料液温度0 ～ 5℃，搅拌析晶2 h；抽滤，滤饼用甲醇200 mL打浆洗涤1次，抽干，再用乙腈200 mL打浆洗涤1次，抽干，即7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸Ⅲ（TDA）湿品，减压干燥，称重得46.1 g，摩尔收率为92 %。合成过程见图2。

图2 Ⅲ的合成路线Fig.2 Synthetic route of Ⅲ

1.2.2 TDA的溶解液制备

在500 mL三口反应瓶中加入二氯甲烷（120 mL）和ⅢTDA（46 g，0.134 mol），开启搅拌，用20 mL二氯甲烷冲洗反应瓶，搅拌下降温至-10℃，滴加10 mL DEA，滴完后降温至-30℃备用。

1.2.3 混酐的制备（Ⅵ）

在1 000 mL三口反应瓶中加入二氯甲烷（200 mL）和ⅣTAA（20.5 g，0.160 mol），开启搅拌，用20 mL二氯甲烷冲洗反应瓶，搅拌下降温至-5℃，滴加16 mL TEA和25 mL DMF，继续降温至-30℃，加入20 g特戊酰氯Ⅴ（PVCL）和1 g N-甲基吗啉，控温-15 ～ -10℃，搅拌30 min后降温至-40℃，备用。合成过程见图3。

图3 Ⅵ的合成路线Fig.3 Synthetic route of Ⅵ

1.2.4 头孢唑啉酸（Ⅶ）的制备

将预冷的TDA溶解液加入到预冷的混酐反应液中，控温-25 ～ -20℃，反应1 h，取样检测TDA反应残留，控制TDA残留＜1.0%（HPLC面积归一法），残留合格后，加入400 mL纯化水进行水解，在20 ～ 25℃下水解30 min，加入碳酸氢钠调节pH到5.5 ～ 6.0，搅拌15 min，静置分相，向水相中加入4 g活性炭和1 g保险粉，搅拌30 min过滤，向滤液中加入4 g树脂，搅拌30 min，过滤，滤液中加入120 mL乙腈，向反应液中缓慢滴加盐酸溶液，调节pH至1.5，过滤，滤饼用100 mL甲醇洗涤，40℃真空干燥后得头孢唑啉酸（55.2 g，0.122 mol，收率90.9 %）。头孢唑啉酸合成过程见图3。

图4 头孢唑啉酸Ⅶ的合成路线Fig.4 Synthetic route of cefazolinⅦ

1.2.5 头孢唑啉钠（Ⅷ）的制备

在1 000 mL三口瓶中加入头孢唑啉酸55.0 g，丙酮-水（80：20）400 mL，搅拌，温度20 ～ 25℃，待完全溶解后，加4.0 g活性炭脱色30 min，微孔膜过滤，用丙酮-水（80∶20）20 mL洗涤滤饼，合并滤洗液，在约30 min内缓慢加入10%异辛酸钠丙酮溶液（异辛酸钠20.3 g，丙酮180 mL），滴加完毕继续搅拌15 min，降温至5℃左右，析晶，过滤，滤饼用100 mL丙酮洗涤后，40℃下真空干燥，得头孢唑啉钠Ⅷ（53.2 kg，0.112 mol）水分1.6 %（KF），收率92.3 %，质量符合2015版中国药典标准。头孢唑啉钠合成过程见图5。

图5 头孢唑啉钠Ⅷ的合成路线Fig.5 Synthetic route of cefazolin sodiumⅧ

2 结果与讨论

2.1 侧链MMT的用量对收率的影响

由表1可知，7-ACA与MMT的摩尔比为1∶1.0时，最为适宜，当MMT用量少时反应不完全，收率低；随着PVCL的增多，收率有缓慢降低的趋势，这是由于过量的MMT包裹在中间体TDA中，导致TDA纯度和收率降低，同时该杂质会与下一步缩合反应的混酐进行反应，导致头孢唑啉酸的收率和纯度都大幅降低，故MMT量优选TAA的1.0倍。

表1 MMT用量对反应收率的影响Tab.1 Effect of dosage of MMT on the yield of TDA

2.2 活性化试剂特戊酰氯（PVCL）的用量对收率的影响

表2 PVCL用量对反应收率的影响Tab.2 Effect of dosage of PVCL on the yield of cefazolin

由表2可知，TAA与PVCL配比为1∶1.04时，最为适宜，当PVCL用量少时反应不完全，收率低，同时原料残留量增多，影响最终成品纯度；随着PVCL的增多，收率有缓慢降低趋势，这是由于过量的PVCL会和TAA上的氨基进行酰胺化，生成特戊酰胺杂质，特戊酰胺取代基比四氮唑乙酰胺取代基分子量略小，所以导致最终成品纯度降低的同时收率缓慢降低，故PVCL量优选TAA的1.04倍。

2.3 唑啉酸缩合时反应温度对收率的影响

在其他条件不变的情况下，只改变缩合反应温度，观察对反应收率的影响，具体实验数据见表3。

表3 唑啉酸缩合反应温度对收率的影响Tab.3 Effect of different reaction temperature on the yield of cefazolin

由表3可见，实验3较为理想，在此情况下，头孢唑啉钠的收率最高，由于反应温度太高，反应产生杂质太多，最终导致产品收率大幅下降；对于实验5，由于反应温度太低，在固定的时间内反应率较低，但在该温度下，笔者通过延长反应时间进行考察，发现随着时间的延长，其中相关杂质显著提高，同时由于温度的进一步降低，制冷成本将大幅上升，考虑到最终成品质量及成本问题，该反应优选反应温度-25 ～ -20℃。

2.4 唑啉酸缩合时反应时间对收率影响

在其他条件不变的情况下，只改变缩合反应时间，观察对反应收率的影响，具体实验数据见表4。

表4 唑啉酸缩合反应时间对收率的影响Tab.4 Effect of different reaction time on the yield of cefazolin

由表4可见，实验4较为理想，在此情况下，头孢唑啉钠的收率最高。实验1-2由于反应时间大大缩短，缩合反应不完全，导致收率大幅度降低；对于实验6，延长反应时间，导致头孢唑啉酸降解杂质偏多，使得最终产品纯度降低的同时总收率有所偏低。对于实验5，收率虽没有显著降低。但考虑到整体反应成本，最后我们优选实验4，即反应时间为60 min。

2.5 不同成盐剂对头孢唑啉钠收率的影响

将头孢唑啉酸转化为头孢唑啉钠的过程，需要在复合溶媒中将头孢唑啉酸与钠盐混合，利用头孢唑啉钠不溶于有机溶剂的性质使之析出，其反应机理简单。我们通过不同钠盐进行成盐操作，并对进行了比较，在其他条件不变的情况下，只改变成盐剂种类，观察对反应收率的影响，具体实验数据见表5。

由表4可见，实验5较为理想，这是由于异辛酸钠在一般有机溶剂（如乙酸乙酯，丙酮等）中有较好的溶解性，从而能在有机相中充分与头孢唑啉酸进行反应，同时反应完成后生成的异辛酸能有效地溶解在析晶溶剂中，经过过滤洗涤，最终的成品能达到很高纯度；而氢氧化钠为强碱，头孢类药物一般在强碱环境中β-内酰胺环易打开，形成大量杂质，所以不适用氢氧化钠等强碱成盐，对于碳酸钠、乙酸钠，在有机相中溶解度也很低，从而收率没有异辛酸钠作为成盐剂收率高，同时二者碱性较强，使最终产品的颜色较深；对于实验6，整个收率和成品质量也较理想，但由于乙基乙酰乙酸钠价格昂贵，这会使得头孢唑啉钠的合成成本大大提高。所以，考虑到最终成品质量、收率和成本问题，最终确定选用异辛酸钠作为头孢唑啉钠成盐试剂，同时经过笔者大量实验，使用异辛酸钠更有利于控制终产品的色度。

表5 不同成盐剂对收率的影响Tab.5 Effect of different salt agent on the yield of product

3 结论

本文顺利合成了头孢唑啉钠，首先，对侧链MMT的用量进行了优化，最终得出最优投料量，即n（7-ACA）与n（MMT）之比为1∶1；其次，对活性化试剂PVCL的用量进行优化，该步骤十分关键，PVCL加入量的多少不但直接影响收率，而且对最终产品的纯度有很大影响，得出最优投料量n（TAA）与n（PVCL）之比为1∶1.04；再次，对头孢唑啉酸缩合反应时温度和反应时间进行了优化，得最优反应温度-25 ～ -20℃，反应时间为60 min；最后，对头孢唑啉钠成盐试剂进行筛选，最终确定异辛酸钠作为头孢唑啉钠的成盐试剂。

综上，经过工艺优化，使得三步收率分别为92.0 %、90.9 %和92.3 %，总收率可达77.2 %，该反应具有收率高、高质量、低成本、易操作和环境友好等特点，同时极具有工业化生产价值。

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Study of Synthesis Technology of Cefazolin Sodium

Cao Weikai
（Xi'an Wanlong Pharmaceutical Co., Ltd, Xi'an 710119）

Cefazolin sodium was synthesized from 7-aminocephalosporin acid (7-ACA). In this article, the synthesis process and the key points were optimized so that the yielding rates in every reaction steps were increased. The yielding rates in three steps were 92.0%, 90.9%, 92.3%, respectively, and total yielding rate reached 77.2%. This process has the advantages of high yielding rate, low cast and easy operation, thus it is quite worthwhile to be applied in industries.

cephalosporin; cefazolin sodium; synthesis; industrialization

TQ 460.6

A

2095-817X（2016）06-0037-006

2016-04-12

曹卫凯（1987—），男，执业药师，主要从事药物合成和精细化工领域的研究。