构音障碍起病的1型强直性肌营养不良症1例报告并文献复习

李春荣， 吴秀娟， 房绍宽， 刘亢丁



构音障碍起病的1型强直性肌营养不良症1例报告并文献复习

李春荣， 吴秀娟， 房绍宽， 刘亢丁

强直性肌营养不良症(dystrophia myotonia,DM)是一种慢性、进展性常染色体显性遗传性疾病[1]，可累及多系统如骨骼肌、晶状体、肺脏、心脏、胃肠道、中枢和周围神经系统、内分泌系统等，其临床表现呈多样化，通常以骨骼肌强直、无力和萎缩为主要表现。现将1例基因确诊的以构音障碍起病的伴有颅内多发白质病变的非遗传性DM1报道如下。

1 病例报告

患者，男,28岁,进行性言语不清6 y，双手无力2 y入院。患者于6 y前无明显诱因出现进行性言语不清，曾多次于当地医院就诊，行耳鼻喉内窥镜检查，未见明显异常，应用中药治疗(具体不详)后病情未见明显好转。头部MRI(2014-12-8)：双侧额顶叶多发异常信号，考虑为脱髓鞘病变(见图1)。既往史：入伍8 y，诉正常参加训练。4 y前出现间断腹泻，诊断为慢性肠炎。家族史：父母体健，其母亲的妹妹2岁时仍不能行走，颈软，当地医院诊断为软骨病，6岁时去世。入院查体：血压:125/82 mmHg,心率92次/分，面窄、发稀，神清，构音障碍，双眼外展不到位；双侧额纹消失，双眼睑闭合无力，双侧鼓腮无力；伸舌居中，舌肌萎缩；左大鱼际肌萎缩，双手用力握拳后放松困难，四肢肌张力降低，四肢腱反射未引出，余神经系统查体未见异常。双侧胸锁乳突肌萎缩，双乳腺增大。辅助检查：性激素6项测定：孕酮(PROG) 0.30 nmol/L(正常值:0.138～2.671 nmol/L)，促黄体激素(LH) 9.518 mIU/ml(正常值:1.24～8.62 mIU/ml),维生素B12：107.59(正常值:133～675 pmol/L)；肌酶、血常规、凝血常规、肝、肾功能、垂体5项、超敏C反应蛋白、24 h游离皮质醇、糖化血红蛋白均未见异常。心电图：提示I度房室传导阻滞，ST段抬高(Ⅱ、Ⅲ、avf)。肌电图：上下肢可见肌强直放电。肌肉病理(右肱二头肌)：可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小角形，I型肌纤维为主，可见坏死及再生肌纤维，部分肌纤维肌膜核增加，可见部分核内移，未见肌浆块，肌间结缔组织无明显增加，未见炎性细胞浸润。NADH、SDH染色可见小径I型肌纤维，部分肌纤维酶活性缺失。GT染色未见RRF。COX、Acid、PAS、ORO未见明显异常(见图2、图3)。基因检测：送检血样本，基因 P12片段可见单个等位基因峰，基因P134片段可见三碱基梯度片段峰，超出正常范围。三核苷酸CTG重复次数分别为13和>600次(DM1正常重复次数为CTG≤50次)(见图4)，符合DM1致病特征。阴囊彩超、心脏彩超、乳腺彩超未见明显异常。眼底检查未见异常。结合病史、体征及相关辅助检查临床诊断：强直性肌营养不良症1型，给予静点肌氨肽苷、七叶皂甙钠、舒血宁、肌注腺苷钴胺、口服艾地苯醌、B族维生素、叶酸片治疗，患者住院治疗4 d后出院，出院后口服B族维生素、艾地苯醌、叶酸片，5 m后随访患者从事保安一职，可正常参加日常跑步等体育训练。

2 讨 论

依据其致病基因的不同，DM分为DM1型和DM2两型，其中DM1型以肢体远端肌肉受累为主，其致病基因位于19q13区域DMPK基因3’端非翻译区CTG异常扩增引起；DM2型比DM1型少见，是以肢体近端肌肉受累为主，其致病基因位于3q21区域ZNF9基因内含子中的CCTG异常扩增引起[2]。DM1型是最常见的遗传性神经肌肉疾病[3]， 其病因及发病机制未完全清楚,其致病基因位于19q13区域DMPK基因3’端非翻译区CTG异常扩增引起,针对异常扩增的CTG重复序列导致DM1多系统功能障碍机制的研究，主要有3种模型，目前主流的致病模型为异常扩增的CTG转录成有毒性的GUC RNA重复序列[4]，折叠成发卡结构，滞留在细胞核内，形成核内聚集体，从而破坏基因的正常表达和可变剪接过程,这些异常导致许多肌肉和神经蛋白表达发生改变[5，6]，从而引起多系统功能异常。

图1 头部MRI：提示双侧额叶、顶叶皮髓质交界区多发异常信号T2高信号(如黑箭所示)

图2 肌肉病理：HE染色可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小角形，I型肌纤维为主，可见坏死及再生肌纤维，部分肌纤维肌膜核增加可见部分核内移(如黑箭所示)，未见肌浆块，肌间结缔组织无明显增加，未见炎性细胞浸润

图3 NADH染色可见小径I型肌纤维(如黑箭所示)，部分肌纤维酶活性缺失

图4 左D1、D2为该患者基因图，右D1、D2为正常对照组的基因图

D1代表：常规PCR方法，扩增人两条染色体中，正常的一个；D2代表：采用TP-PCR方法，扩增人两条染色体中，异常的一个，对于患者因为TP-PCR引物设计在CTG重复区域，可以扩增一系列条带如图中黑箭所示区域

DM主要的临床表现为骨骼肌强直、无力和萎缩，其中肌强直最为常见，肌强直最常见双手握拳后不能立即松开，需重复数次才能放松，亦可出现呼吸肌和吞咽肌肌强直而导致通气不足，肌强直通常在肌萎缩之前数年或同时发生；肌萎缩往往先累及手部和前臂肌肉，继而累及头面部肌肉，如提上睑肌、颞肌、咬肌、面部诸肌、胸锁乳突肌等[7]，咀嚼肌及面肌萎缩可表现为斧形脸，咬肌的萎缩可导致颞下颌关节脱位、张口受限等。另外DM患者常合并多系统损害，累及心肌者常出现心律失常、传导阻滞，严重的心电图改变如快速型心律失常可成为DM1型成年患者猝死的高危因素[8]，累及消化系统可出现胃肠蠕动减慢，直肠蠕动异常可造成肠痉挛性腹痛，而胆囊排空延长导致胆结石[5]；内分泌系统受累可出现脱发、糖耐量异常、生殖器发育不良、男性女性化、女性月经不规律等[9]；累及中枢神经系统者可出现智力低下、嗜睡，头部可见颅骨内板增厚、蝶鞍变小、脑萎缩、局部或弥漫性脑白质损害[10]；此外DM患者还可出现白内障并通常伴有视网膜色素变性。DM通常需与先天性肌强直鉴别。先天性肌强直有两种遗传类型:Thomsen 病-常染色体显性遗传，Becker病-常染色体隐性遗传[11]。DM与先天性肌强直的鉴别点主要包括先天性肌强直通常伴有肌肥大，而肌无力和肌萎缩不明显，且不会出现骨骼肌以外系统受累的表现，先天性肌强直致病基因为CLCN1位于染色体7q35。

目前DM的诊断主要依据临床表现、阳性家族史、肌电图、肌肉活检结果及基因检查结果。本例患者以慢性进行性言语不清为主要表现，数年后逐渐出现肌强直表现，病程中不伴有明显的肢体无力及萎缩，亦无家族遗传史，这是导致其多次就诊于不同医院但仍诊断不明确的主要原因。该患者在我们诊断DM1之前行头部MRI提示双侧额、顶叶皮髓交界区多发点片状异常信号(见图1)，曾给我们定位诊断增加了困难，到目前为止，我国报道的DM1患者出现白质受损的病例很少，其病因和发病机制仍然不明确[12]。认知障碍的程度与白质受损的关系目前亦存在争议[13]。该患者并没有嗜睡、智力低下、情绪低落等临床表现，因此对于DM1型患者即使临床无神经系统受累的症状，条件允许情况下应该进一步完善头部MRI检查。DM1型患者的神经心理状态也应引起临床医生的重视。该患者同时伴有多系统损害的表现，如头发稀少、双侧乳腺增大为内分泌系统受累的表现；患者既往长期腹泻病史考虑可能由于DM累及消化道平滑肌引起胃肠蠕动减慢，胃肠排空慢引起；另外此患者还伴有循环系统(房室传导阻滞)及经头部MRI证实的中枢神经系统受累的表现。该患者临床表现不典型，肌电图结果虽提示肌强直放电，但是肌肉活检的结果未发现特征性病理表现，另外无阳性家族史，为其诊断增加了困难，最终基因检查的结果帮助确诊。

在DM的诊断中，由于临床表现复杂多样，单纯依靠临床表现很难做出诊断，虽然阳性家族史、肌肉活检具有一定的提示意义，但仍有其局限性，基因检查对DM确诊具有重要的作用。

该病目前尚无特殊治疗方法，苯妥英钠、卡马西平等膜稳定剂能促进钠泵活动，降低细胞膜内钠离子浓度，提高静息电位，改善肌强直症状；物理治疗对保持肌肉功能有一定作用；注意心脏病的监测和处理，白内障可手术治疗，内分泌异常可予相应处理；基因治疗是今后研究的方向。DM预后取决于发病年龄，幼年发病者预后较差，多在未成年死亡，成年发病者预后较好，可不影响寿命。

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1003-2754(2016)06-0565-02

R746.2

2016-04-11；

2016-05-30

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

刘亢丁，E-mail:kangdingliu@163.com；房绍宽，E-mail:fang20063536@sina.com