颈动脉支架植入术后的血小板活性与临床预后的相关性

魏静静， 王 雁， 董 永



颈动脉支架植入术后的血小板活性与临床预后的相关性

魏静静， 王 雁， 董 永

目的 探讨颈动脉支架植入术后患者经血栓弹力图检测的血小板活性与临床预后的相关性。方法 收集2014年1月-2015年2月就诊于我院行颈动脉支架植入术患者100例。利用血栓弹力图检测花生四烯酸(AA)途径诱导血小板抑制率。根据血小板抑制率高低情况由低至高排列4组，记录各组终点事件发生率。结果 患者12个月内终点事件总发生率为33%。血小板抑制率为53.85%是预测终点事件的最佳临界点。血小板抑制率是颈动脉支架植入术后发生终点事件的独立保护因素。结论 经血栓弹力图检测阿司匹林的血小板抑制率为53.85%是预测终点事件的最佳临界点。

颈动脉支架植入术； 血栓弹力图； 血小板活性； 临床预后

脑卒中已成为我国城市和农村人口的首位致残和致死病因[1]。据统计，我国脑血管病患者中大约75%为缺血性脑卒中。有研究[2]表明存在颈动脉狭窄的脑卒中患者，1 y内卒中再发风险为4%～15%，5 y再发风险高达25%。NASCET研究[3]显示，存在症状性颈动脉狭窄而未行血运重建术治疗的患者，随访18个月，脑卒中发生率在狭窄率70%～79%人群中为19%；在80%～89%为28%；在90%～99%为33%。CREST[4]研究1262例症状性及非症状性颈动脉狭窄行CAS术患者，术后均给予抗血小板治疗，随访4 y，缺血性卒中的发病率高达10.2%。CAS术后抗血小板治疗不能充分抑制血小板功能，是预防卒中失败的一个重要原因。本研究旨在初步探讨颈动脉支架术后患者经血栓弹力图检测的血小板活性与临床预后的相关性，经血栓弹力图检测的血小板抑制率可预测终点事件发生的最佳临界点。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2014年1月-2015年2月入住于青岛大学附属医院神经内科，行颈动脉支架植入术的患者100例。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)症状性颈动脉狭窄≥50%，无症状性狭窄≥70%；(3)知情同意。排除标准：(1)3个月内有颅内出血史；(2)2 w内曾发生心肌梗死或较大范围脑梗死的患者；(3)存在活动性胃肠道出血；(4)对阿司匹林或氯吡格雷有禁忌；(5)支架治疗后7 d内出现颅脑出血或梗死；(6)服用其他抗凝药物(如华法令)；(7)依从性差，不能按时服用药物。以上纳入及排除标准参考《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南2015》。

1.2 研究方法

1.2.1 记录入院资料 患者入院后询问病史，包括主诉、现病史、既往史、个人史等。既往史如：高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、脑血管病等病史；个人史如：吸烟史、其他抗凝药物服用史。入院后行头部MRI及MRA、颈部 CTA、DSA等影像学检查，入院第2天检测血常规、血凝常规、生化全套及大小便常规等检测。

1.2.2 治疗及分组 患者术后均给予阿司匹林肠溶片100 mg/d及硫酸氢氯吡格雷(波立维)75 mg/d双联抗血小板治疗，第7天晨起抽空腹静脉血，用血栓弹力图仪(型号TEG5000，美国Haemoscope Corporation公司)检测花生四烯酸(AA)途径诱导血小板聚集率。根据血小板抑制率高低情况由低至高排列，每25名分为1组，共4组。第1组血小板抑制率范围(0.70%～55.4%)；第2组(56.2%～71.8%)；第3组(72.2%～90.5%)；第4组(90.8%～100%)。

1.2.3 随访 患者术后均给与双联抗血小板治疗6个月，后单用阿司匹林100 mg/d治疗6个月，随访12个月，记录终点事件发生率。终点事件：(1)死亡；(2)缺血性脑卒中；(3)心肌梗死；(4)外周动脉栓塞；(5)头部、胃肠道及其他部位出血。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以频数表示，组间比较采用卡方检验，计量资料符合正态分布且方差齐用单因素方差分析，P<0.05差异有统计学意义。利用ROC曲线分析计算曲线下面积(95%可信区间)，确定最佳临界点。采用COX 比例风险回归分析相关因素，先后进行单因素及多因素 Cox模型对各变量进行筛选，选出有显著性差异的变量(P<0.05)。

1.4 各侧支循环开放组患者BHI与ANT指标的相关性 AcoA和PcoA开放组患侧BHI与相应的ANT总平均RT均呈负相关(r=-0.623,P<0.01;r=-0.591,P<0.01)，各组健侧和对照组BHI与ANT总平均RT均无相关性。各组的BHI与ANT警觉功能、定向功能和执行功能也均无相关性。

2 结 果

2.1 一般资料的比较 100例患者中男性70例，女性30例，年龄41～75岁，平均(63.2±7.3)岁，4组人群年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、高胆固醇血症组间相比差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 终点事件发生率比较 随访12个月，发生缺血性事件33例，其中30例缺血性脑卒中，2例心肌梗死及1例外周动脉栓塞，3例出血性事件，无死亡及失访。缺血性事件发生率在第1组为80%(n=20);第2组为24%(n=6);第3分组16%(n=4);第4分组为12%(n=3)。利用SPSS 21.0软件进行卡方检验表明4组之间缺血性事件分布存在明显差异(P<0.0001)。利用非参数检验(Mann-Whitney)进行组间两两比较表明第1组与第2组(P<0.0001)；第1组与第3组(P<0.0001)；第1组与第4组(P<0.0001)之间缺血性事件发生率的差异存在统计学意义，而第2组与第3组(P=0.484)；第2组与第4组(P=0.274)；第3组与第4组(P=0.687)之间缺血性事件发生率差异无统计学意义(见表2)。

2.3 ROC曲线分析 利用ROC曲线分析表明经血栓弹力图检测的血小板抑制率(TEG-AA)是缺血性终点事件发生率的决定性因素，TEG-AA≤53.85%是预测终点事件发生的最佳临界点(曲线下面积为0.831；95%CI：0.741～0.921，P<0.0001；敏感性为95.5%，特异性为60.6%)(见表3)。血小板抑制率低于最佳临界点共23例，缺血性事件发生率为87%(20例)，发生1例出血性事件；高于最佳临界点共77例，缺血性事件发生率为16.8%(13例)，2例出血性事件。利用SPSS 21.0软件进行卡方检验表明最佳临界点上、下两组间缺血性事件发生率存在明显差异(P<0.0001)，出血性事件发生率无明显差异(P=0.67)(见表2)。

2.4 COX比例风险回归分析

2.4.1 单因素Cox回归分析 将表4中的8个变量逐一引入单因素Cox模型，分析得出仅血小板抑制率对CAS术后的临床预后有明显影响作用(P<0.05或P<0.001)(见表4)。其余如：年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、吸烟、高胆固醇血症对临床预后影响作用均不明显(P>0.05)。单因素Cox模型中血小板抑制率的回归系数(β)值为负值(-0.067)，RR为0.935，小于1，属于保护因子，提示血小板抑制率是CAS术后的独立保护因素，表明血小抑制率增高能一定程度降低CAS术后的终点事件发生率(见表5)。

2.4.2 多因素Cox回归分析 将表4中的8个变量同时引入Cox模型，经有效控制混杂干扰后，数据仍然表明仅血小板抑制率对CAS术后的临床预后有明显影响作用(P<0.05或P<0.001)(见表4)。多因素Cox模型中血小板抑制率的回归系数(β)值为负值(-0.073)，相对危险度为0.930，属于保护因子，再次提示随着血小抑制率增高能一定程度降低CAS术后的终点事件发生率(见表6)。

表1 4组一般资料的比较

表2 终点事件发生率比较

表4 影响因素及量化分级方法

表5 单因素 Cox模型分析结果

表6 多因素 Cox模型分析结果

3 讨 论

颈动脉狭窄是缺血性卒中的众多病因之一，其中25%的缺血性卒中归因于颈动脉狭窄。依据指南[5,6]推荐，目前国内颈动脉支架术合并抗血小板治疗已成为治疗颈动脉狭窄的重要手段。但是，据研究[7]报道，随机试验纳入828例颈动脉支架手术患者，术后30 d内，卒中、心肌梗死及死亡等不良事件发生率为7.4%。另一项研究[8]报道，颈动脉支架术后随访5 y，卒中、TIA心肌梗死及死亡的累计发生率为22.8%。颈动脉支架术后患者虽规律口服抗血小板药物，但是不良血管事件仍频发，患者的血小板活性与发生不良临床预后的相关性尚未明确，为明确其相关性是此项研究的必要性。

有研究表明经皮冠状动脉支架(PCI)术后患者阿司匹林抵抗与较差的临床预后相关[9]。但颈动脉支架术后血小板活性与临床预后的相关性在国内报道较少。此外，利用血栓弹力图检测的血小板抑制率来预测CAS术后的终点事件发生率尚无报道，本研究首次探讨了CAS术后患者经血栓弹力图检测的血小板活性与临床预后的相关性。

血栓弹力图(TEG)可快速、准确血小板功能，良好地评价抗血小板药物疗效。具有使用全血标本，结果重复性好及可床旁快速检测等优势。有研究[10]报道，TEG在监测急性脑梗死患者凝血功能、指导与监测药物治疗和评估患者预后具有较高的临床应用价值。另有研究[11]报道TEG可用于指导冠心病患者的个体化治疗，降低血栓形成及出血事件的发生率。还有研究[12]报道，TEG用于冠脉支架介入术后抗血小板治疗，帮助降低心血管事件发生率。本研究结果表明经血栓弹力图监测的血小板抑制率是CAS术后临床预后的独立保护因素，可用于指导CAS术后抗血小板治疗，从而改善临床预后。

有研究[13]报道将Verify Now检测的血小板P2Y12反应单位(PRU)按高低情况排列分层分组。本研究中将血栓弹力图检测的血小板抑制率按高低情况由低至高排列均分为4组，每组25人，观察12个月内各分组不良事件发生率。此分组方法可以分层观察血小板抑制率高低与终点事件发生率的相关性。随着血小板抑制率增加，终点事件发生率明显降低，特别是第1分组与其他3组之间终点事件发生率存在明显差异性(P<0.0001)。研究结果表明，血小板活性抑制情况是1 y内不良事件发生率的决定性因素，血小板抑制率控制在55.4%(接近最佳临界点55.85%)以下，可以明显改善临床预后，血栓弹力图监测的血小板活性可指导颈动脉支架术后的个体化治疗。

上述研究报道，颈动脉支架术后在30 d内及5 y患者发生卒中、心肌梗死、死亡等终点事件概率分别为7.4%和22.8%。国内研究[14]报道颈动脉支架术后患者口服阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗6个月内，并没有降低缺血性卒中、死亡及其他血管事件的发生率。以上表明，目前虽有研究颈动脉支架术后抗血小板药物治疗与临床预后的相关性，但研究结果一致性较差且没涉及到抗血小板药物抵抗问题。本研究颈动脉支架术后1 y内不良临床事件发生率为33%，大多数为缺血性脑卒中(30/33；90.9%)，余包括2例心肌梗死、1例外周动脉栓塞及3例出血事件。其中缺血性卒中可能与技术人员操作熟练程度、支架类型等有关，尚需进一步研究。有研究[15]指出患者的选择、支架类型及操作者经验是影响颈动脉支架临床预后三大主要因素。但在抗血小板治疗期间发生了心肌梗死及外周动脉血栓，可以表明血小板活性与临床预后相关。本研究结果同以往研究结果相比，不良事件发生率较高，考虑与此次研究纳入样本较少有关。

受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线)，是一种比较可靠、精确评价诊断试验的工具，结合各阈值的灵敏度和特异度来确定检测试验的最佳阈值。本研究中，利用ROC曲线分析显示血小板抑制率为53.85%为最佳临界点，敏感性为95.5%和特异性为60.6%，表明血栓弹力图具有较高的临床应用价值。另有研究[16]采用血栓弹力图诊断阿司匹林抵抗，ROC曲线将56.2%确定为最佳临界点，特异性为79.6%，敏感性为73.8%。以上研究数据均证明血栓弹力图检测阿司匹林的血小板抑制率具有较高的敏感性及特异性，对血小板治疗有一定的临床指导价值，但试验之间结果一致性差，限制了其作为常规监测血小板功能试验在临床上使用。Cox比例风险回归模型作为一种多元统计分析方法，在实际临床诸多相关因素共存情况下，其能排除混杂因素干扰及定量分析每一个相关因素对发病率、发病时间以及临床预后的单独效应，在大规模临床研究中广泛应用。本研究中单因素及多因素Cox模型分析结果均显示血小板抑制率为临床预后的独立保护因素，而年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、吸烟、高胆固醇血症均与CAS术后终点事件发生无关。国外有研究[17]报道，在颈动脉血运重建术患者中，存在糖尿病的患者较不存在糖尿病的患者更易于发生卒中和死亡。另有研究[18]表明，年龄、吸烟是颈动脉支架术后发生卒中、心肌梗死及死亡的独立危险因素。但也有研究[19]表明，年龄并不是颈动脉支架术后不良预后的独立危险因素。另一项研究[20]表明年龄与发生再次卒中存在明显相关性，年龄每增长10岁，再次卒中发生风险增加1.5倍。以上研究表明颈动脉支架术与长期预后相关性因素尚不明确，需大规模随机试验进一步研究。

据上可以得出，经血栓弹力图检测阿司匹林的血小板抑制率为53.85%，是预测颈动脉支架术后患者12 m内临床预后的最佳临界点。血小板抑制率是颈动脉支架术后发生终点事件的独立保护因素，血小板抑制率增加能一定程度减低终点事件的发生率。深入研究颈动脉支架术后患者的阿司匹林血小板抑制率能为预防不良临床事件提供更好的治疗依据。

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Correlation between platelet activity and clinical outcome in patients with carotid stenosis

WEI Jingjing,WANG Yan,DONG Yong.

(The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,China)

Objective To investigate the correlation between platelet activity and clinical outcome in patients with carotid artery stenting(CAS).Methods From January 2014 to February 2015,100 patients with carotid artery stenting in our hospital were collected.Thrombelastography measures platelet inhibition rate induced by arachidonic acid (AA)，100 patients distributed in four quartiles according to their platelet inhibition rate (progressively increased platelet inhibition rate from the first to fourth quartiles),and a cumulative events analysis was performed.Results There were 33 adverse clinical events in the total patient cohort.ROC curve analysis indicated that platelet inhibition rate ≤53.85% was the optimal cutoff value for the prediction of the primary composite outcome.Platelet inhibition rate is an independent protective factor for the occurrence of end events after carotid artery stenting.Conclusion The platelet inhibition rate cutoff value optimal for predicting clinical outcomes of carotid artery stenting,assessed with thrombelastography point-of-care testing,was 53.85%.

Carotid artery stenting(CAS); Thrombelastography; Platelet reactivity; Clinical outcome

1003-2754(2016)06-0552-05

2016-04-08；

2016-05-29

青岛市民生科技计划项目(No.15-9-2-92-nsh)

(青岛大学附属医院神经内科，山东 青岛 266000)

王 雁，E-mail：drwangyan@126.com

R743.3

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