血清25羟维生素D3在糖尿病周围神经病变中的作用

陈福莲， 江晓龙， 赵 佳， 郭世彪， 王慎田



血清25羟维生素D3在糖尿病周围神经病变中的作用

陈福莲1， 江晓龙2， 赵 佳1， 郭世彪1， 王慎田1

目的 观察2型糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)各阶段血清25羟维生素D3[25(OH)D3]水平变化，研究二者相关性及其临床意义。方法 将106例2型糖尿病患者根据神经自觉症状和肌电图检查分为单纯糖尿病组(SDM组)、亚临床周围神经病变组(SDPN组)、周围神经病变组(DPN组)，并设30例正常对照组(NC组)与糖调节受损组(IGR组)。测量所有受试者的身高、体重、血压、血清25(OH)D3浓度、血糖、糖化血红蛋白、血脂、肌酐、纤维蛋白原，比较各组间所测指标的差异性，并分析25(OH)D3与各指标的相关性。结果 NC组、IGR组、SDM组、SDPN组、DPN组血清25(OH)D3分别为：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，SDM组、SDPN组、DPN组低于NC组、IGR组(P﹤0.05)，NC组与IGR组、DPN组与SDPN 组间无统计学差异。Pearson相关分析显示血清25(OH)D3与所测神经传导速度正相关(均P﹤0.05)；与BMI、病程、Cr、FIB呈负相关(P﹤0.05或P﹤0.01)，控制BMI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3仍然与神经传导速度相关。结论 血清25(OH)D3缺乏是DPN的独立危险因素，补充维生素D可能对DPN起预防作用。

25羟维生素D3； 2型糖尿病； 周围神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是发生足溃疡、继发足部感染、导致糖尿病足，最终致截肢而致残的主要因素。有研究显示维生素D与神经营养因子水平和神经元钙离子调节有关，后两者可能对神经有保护作用[1]，维生素D对神经的保护作用在糖尿病大鼠中已得到证实[2]。但是对于2型糖尿病患者DPN各阶段25(OH)D3水平及其与DPN的关系目前少有报道。本研究通过检测DPN患者25(OH)D3水平，分析其与周围神经传导速度的相关性，探讨25(OH)D3与DPN的关系和临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年3月-2015年5月我院内分泌科住院的2型糖尿病患者(参照WHO专家委员会1999年诊断标准)及同时期查体中心的正常对照者与糖调节受损者。将106例2型糖尿病患者根据神经自觉症状和肌电图检查分为：单纯糖尿病组(SDM组)33例，无神经自觉症状，神经传导速度正常；亚临床周围神经病变组(SDPN组)36例，无神经自觉症状仅有神经传导异常；周围神经病变组(DPN组)37例，既有神经自觉症状，又有神经传导异常；正常对照组(NC组)30例；糖调节受损组(IGR组)30例，其中空腹血糖调节受损(IFG)13例，糖耐量受损(IGT)8例，IGT合并IFG 9例。排除标准：1型糖尿病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、严重的心、肝、肾功能不全者；严重周围血管病变者；其他疾病如颈椎病、腰椎间盘突出症、椎管狭窄等所致的周围神经病变或患有神经系统疾病的患者；合并高血压、冠心病的2型糖尿病患者；服用维生素D、骨化三醇等影响25(OH)D3水平的药物。为减少高血糖对神经传导速度的影响，所有2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)﹤8.5 mol/L、糖化血红蛋白(HbA1c)﹤7.5%后，再行肌电图检查、测血清25(OH)D3浓度及各种生化指标。本研究所有入选者均自愿参加本研究，均已签署知情同意书，且获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 神经症状量化评估 通过神经症状评分(neurological symptom assessment score,NSS)对上下肢的4类神经症状进行评分：麻木、感觉异常、刺痛、烧灼痛。根据症状发生频率(无、偶尔、经常、几乎持续)和严重程度(无、轻度、中度、重度)分别记为：正常(0分)、轻度异常(1分)、中度异常(2分)、重度异常(3分)。NSS最高得分为24分。总分分为轻(0～8分)、中(9～16分)、重(17～24分)3个等级。

1.2.2 肌电图检查 使用丹麦DANTEC公司keypoint型肌电图诱发电位仪，室温25 ℃下进行，用预热垫保持皮温在32 ℃～35 ℃，由肌电图室专人测量，分别测定正中神经运动及感觉神经传导速度、腓总神经运动传导速度、腓浅神经感觉传导速度。双侧测定取平均值。结果参照我院肌电图室制定的标准。

1.2.3 标本采集及各指标的测定 抽取所有研究对象清晨空腹静脉血,采用英国IDS公司生产的25(OH)D3试剂盒用ELISA方法测定。测量所有受试者身高、体重，计算体重指数(BMI=体重/身高2 kg/m2)；用水银柱血压计测量受试者休息状态下血压(1 mmHg=0.133 kPa)；空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐(Cr)水平测定应用日立全自动生化仪；糖化血红蛋白(HbA1c)测定应用美国Bia-rad公司生产的糖化血红蛋白测定仪(高效液相色谱法)；纤维蛋白原(FIB)的测定应用AYW9000全自动凝血分析仪。

2 结 果

2.1 各组一般资料比较 糖尿病各亚组及IGR组的FPG、HbA1c、TG、LDL-C、FIB均高于NC组(P﹤0.05或P﹤0.01)，糖尿病各亚组HDL-C低于NC组和IGR组(P﹤0.05)；DPN组病程大于SDPN组与SDM组，SDPN组病程大于SDM组(P﹤0.01)；年龄、BMI、SBP、DBP、TC、Cr各组之间差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 各组血清25(OH)D3水平比较 NC组、IGR组、SDM组、SDPN组、DPN组血清25(OH)D3水平分别为：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L；SDM组、SDPN组、DPN组高于NC组和IGR组(P﹤0.05或P﹤0.01)，NC组与IGR组、DPN组与SDPN 组间无统计学差异，在DPN亚组，按NSS分为：轻度16例，中度12例，重度9例，3组中25(OH)D3水平依次为:(39.35±10.16)μmol/L、(38.72±8.07)μmol/L、(38.10±9.85)μmol/L，表现出升高趋势，但各组之间比较无统计学差异(P>0.05)。

2.3 各组神经传导速度的比较 SDM组与NC组及IGR组比较，腓浅神经SCV减慢(P﹤0.05)，其余神经传导速度无统计学差异(P>0.05)。SDPN组、DPN组较NC组、IGR组及SDM组的神经传导速度减慢(P﹤0.05或P﹤0.01)。DPN组较SDPN组神经传导速度下降更为显著(P﹤0.05或P﹤0.01)。NC组与IGR组之间各神经传导速度无差异性(P>0.05)(见表2)。

2.4 相关分析 Pearson相关分析显示，血清25(OH)D3与正中神经MCV及SCV、腓总神经MCV、腓浅神经SCV正相关(r分别为0.310、0.362、0.596、0.523，均P﹤0.05)；与BMI(r=-0.461,P=0.011)、病程(r=-0.376,P=0.043)、Cr(r=-0.385,P=0.008)、FIB(r=-0.350,P=0.039)呈负相关；与年龄、SBP、DBP及血脂无相关性(P>0.05)。控制BMI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3与正中神经MCV及SCV、腓总神经MCV、腓浅神经SCV仍正相关。

表1 各组一般资料比较±s)

组别例数TC(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)Cr(μmol/L)FIB(g/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)NCIGRSDMSDPNDPN30303336374．25±1．514．83±1．565．24±1．825．31±1．935．51±2．311．27±0．521．24±0．470．97±0．39☆○0．93±0．53☆○0．88±0．48☆○2．76±0．903．44±1．05☆3．52±1．33☆3．62±1．22☆3．85±1．47∗65．8±11．568．3±13．570．3±10．774．0±10．574．3±15．32．49±0．483．40±0．47∗3．58±0．43∗3．62±0．59∗3．71±0．61∗117．5±9．9121．4±9．4124．1±11．8125．0±13．9125．6±14．570．9±9．173．0±10．778．0±11．276．6±8．277．5±13．3

与NC组比较☆P﹤0.05,*P﹤0.01；与IGR组比较○P﹤0.05；与SDM组比较▲P﹤0.01；与SDNP组比较◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

表2 各组神经传导速度的比较±s)

MCV:运动传导速度;SCV：感觉传导速度与NC组比较☆P﹤0.05,*P﹤0.01；与IGR组比较○P﹤0.05,●P﹤0.01；与SDM组比较△P﹤0.05,▲P﹤0.01；与SDNP组比较◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

3 讨 论

DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，2型糖尿病患者，DPN的发生率达60%～70%[3]。但DPN起病隐匿，发病机制复杂，当出现下肢麻木、刺痛、烧灼感等神经症状时，预示DPN已发展到终末阶段，对患者造成巨大的身体损害和经济负担。因此寻找DPN的预测因子和危险因素具有重要意义。研究显示，维生素D作为脂溶性类固醇激素，除参与钙磷代谢调节外，还可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，减轻胰岛素抵抗，改善糖尿病患者血糖[4]。血清25(OH)D3是维生素D在体内的主要活性形式，是衡量维生素D水平的金指标[5]。有研究显示，2 型糖尿病患者维生素D水平较正常人群低， 维生素D缺乏可能导致胰岛素分泌减少，并进一步加重2型糖尿病患者的胰岛素抵抗程度[6]。本研究结果显示25(OH)D3与BMI、病程、FIB负相关，提示25(OH)D3与肥胖、胰岛素抵抗、病程长短、血液粘稠度有关。糖调节异常阶段，已经存在糖脂代谢异常，出现胰岛素抵抗，是否也存在25(OH)D3缺乏，国内未见报道。本研究发现，IGR组虽有血糖和甘油三酯水平的升高，但血清25(OH)D3水平与正常对照组之间无差异，是否与胰岛素抵抗、糖脂代谢异常的程度有关，尚需进一步探讨。

Shehab等[7]研究指出，糖尿病患者普遍(81%)存在维生素D缺乏，维生素D参与DPN的发生发展，维生素D水平与DPN的程度密切相关，其缺乏可作为DPN的一个独立危险因素。本研究中，2型糖尿病患者血清25(OH)D3水平较NC组及IGR组降低， SDPN组和DPN组降低更明显，然而DPN组按NSS分组后，血清25(OH)D3水平之间无差异，提示糖尿病患者的神经病变症状表现程度与血清25(OH)D3水平并非平行关系，还与神经疼痛阈值、病程等因素有关。本研究还显示，血清25(OH)D3与神经传导速度相关，提示血清25(OH)D3与周围神经病变相关。目前，维生素D缺乏与DPN的机制尚不明确。Menezes等[8]研究指出，25(OH)D3抑制RAAS系统,减少细胞炎性反应，促进血管内皮一氧化氮合成，增加星状细胞神经生长因子mRNA及蛋白表达,介导神经营养保护作用，同时清除活性氧物质。当血清25(OH)D3缺乏时，其对神经营养保护作用减弱，同时因氧自由基清除减少,易导致神经病变。也有人认为，25(OH)D3对神经系统的作用是直接上调雪旺细胞神经生长因子基因表达，而雪旺细胞在神经系统中具有促进髓磷脂的形成、支持、营养、促进轴突和神经元的恢复,分泌多种神经营养因子[9]；25(OH)D3缺乏可直接损害或通过氧化应激、一氧化氮途径损害微血管内皮细胞，或减少微血管血流导致神经纤维缺血和损伤[10]。动物实验[2]显示，维生素D缺乏与低水平神经营养因子和神经钙代谢异常相关，维生素D通过与分布在外周神经的受体相结合，可调节神经生长，促进周围神经分化。给予缺乏维生素D的糖尿病大鼠补充维生素D，可促进糖尿病大鼠神经生长因子合成[11]。本研究发现，25(OH)D3与神经传导速度的相关性及SDM组已经存在的25(OH)D3降低，均提示25(OH)D3可作为神经病变的预测因子在明确糖尿病诊断后就进行监测，有利于及早防治或延缓神经病变的发生和发展。

25(OH)D3降低是直接对周围神经产生影响，还是通过影响神经生长因子水平，是直接或通过其他通路间接对微血管内皮产生影响，促进糖尿病神经病变的发生与发展，尚需进一步研究。本研究显示25(OH)D3降低是DPN的危险因素，推测对2型糖尿病患者预防性补充25(OH)D3可能会阻止或延缓DPN的发生。2008年Lee[12]首次对维生素D治疗DPN进行了临床研究，发现口服骨化三醇治疗3 m后，DPN患者疼痛症状较前明显改善，这为维生素D治疗DPN提供了依据，但相关的临床资料仍较少，需要更多的大型临床随机对照研究进一步验证。而且维生素D治疗可能会出现高钙血症、血管钙化等风险，故维生素D的具体用量、疗程都值得进一步研究。

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Effect of plasma 25(OH)D3 on diabetic peripheral neuropathy

CHEN Fulian,JIANG Xiaolong,ZHAO Ja,et al.

(Department of Endocrinology,Yidu Central Hospital Affiliated to Weifang Medical Colledge,Qingzhou 262500,China)

Objective To investigate associations and clinical significance between plasma 25(OH)D3 and diabetic peripheral neuropathy.Methods According to subjective symptoms and electromyographic recorder,106 type 2 diabetic patients were divided into simple diabetic group(SDM),sub-clinical neuropathic group(SDPN),clinical neuropathic group (DPN).30 normal control (NC) and 30 impaired glucose regulation (IGR) subjects were admitted.Height,body weight,blood pressure,plasma 25(OH)D3,blood glucose,HbA1c,blood fat,serum creatinine and fibrinogen were measured in all cases.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.All parameters were compared amomg different groups.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.Results In NC,IGR,SDM,SDPN,DPN groups,plasma 25(OH)D3 levels were (70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，respectively.In SDM,SDPN,DPN groups it was lower than that in NC and IGR groups (P﹤0.05),but there was no significant difference between NC and IGR groups or SDPN and DPN groups.Pearson correlated analysis showed that plasma 25(OH)D3 was positively correlated with all nerve conductive velocity (allP﹤0.05)，but negatively correlated with BMI，duration of diabetes，Cr，FIB.After control BMI，duration of diabetes，Cr，FIB， 25(OH)D3 remained relationship with all nerve conductive velocity.Conclusion Serum 25(OH)D3 may be regarded as a predictor of DPN,it is possibly preventive to DPN by supplementing 25(OH)D3.

25(OH)D3; Type 2 Diabetes mellitus; Peripheral neuropathy

1003-2754(2016)06-496-04

2016-02-13；

2016-03-29

(1.潍坊医学院附属益都中心医院内分泌科，山东 青州 262500；2.青州市黄楼卫生院，山东 青州 262500)

陈福莲，E-mail：chenfulian55@163.com

R587.2

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