基于脑星型细胞瘤分子分型的MRI研究新进展

苏昭凤 综述 李勇刚 审校

·综述·

基于脑星型细胞瘤分子分型的MRI研究新进展

苏昭凤 综述 李勇刚 审校

胶质瘤是常见的中枢神经系统原发性肿瘤，侵袭性强，预后差。胶质瘤不同的分子表型与预后及对治疗的反应等密切相关。磁共振多模态成像能在体评估肿瘤在组织、细胞及分子水平的功能及代谢变化，在肿瘤分子分型研究中发挥重要作用。本文旨在综述星形细胞肿瘤常见分子分型及其生物学行为的差异，以及磁共振成像在星形细胞瘤分子分型研究中的进展，为临床开展脑星形细胞肿瘤的精准治疗及早期预后评估提供参考依据。

星形细胞瘤； 磁共振成像； 分子分型； 精准治疗

星形细胞肿瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，以往诊断主要依靠组织病理学，但是后续观察发现，组织病理学相同的肿瘤预后亦有显著差异，如胶质母细胞瘤大部分预后差，一部分预后较好，但这些病变的显微镜下表现并无明显差异。脑干II级星形细胞瘤儿童预后差，成人预后较好。通过遗传学和表观遗传学等的分析发现，星形细胞肿瘤不同分子表型与其预后显著相关，基于分子分型的星形细胞肿瘤精准诊断及治疗也开始应用于临床，笔者对脑星形细胞肿瘤的常见分子分型及MRI在其诊断中的研究进展做一综述。

星形细胞肿瘤的分子表型及其生物学行为

肿瘤的发生是多基因多阶段的过程，现就星形细胞瘤涉及的基因改变综述如下。

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)：突变主要发生在低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤，最大程度切除IDH突变的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的体积能延长患者的生存期，预后更好[1-2]。与胶质瘤发生发展相关的主要为IDH1/2，IDH突变后将ɑ-酮戊二酸转变成2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)。选择性抑制IDH突变酶的药物能显著降低2-HG水平，逆转IDH突变细胞中已改变的甲基化状态[1]。

端粒酶逆转录酶(telomerase everse transcriptase，TERT)：突变主要发生在胶质母细胞瘤，有研究证实IDH1/2-TERT联合突变者预后最好，而单独发生TERT突变者预后最差[3]。

上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)扩增主要与血管生成有关，可致间变性星形细胞肿瘤患者生存期缩短[4]，常见的分子靶向药物通过竞争性抑制内源性配体与EGFR结合，导致EGFR介导的下游信号转导通路和细胞学效应受阻，从而抑制一系列肿瘤性改变，常见的有尼妥珠单抗、拉帕替尼和吉非替尼等[5]。

c-MYC基因激活能降低具有明确侵袭性影像特征(室管膜和深部脑白质受侵、跨越中线的增强)的胶质母细胞瘤患者的生存期[6]，促进肿瘤细胞代谢改变，最常见的是被称为Warburg效应的有氧糖酵解，其为肿瘤细胞的生长和增殖提供能量与底物[6]。基于此，标准治疗方案联合磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制剂或其葡萄糖代谢通路中的其它靶向分子可能产生协调效应[1]。

002554星形细胞瘤中鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因改变包括两种类型，BRAF V600E突变和BRAF基因融合。BRAF V600E突变常发生于多形性黄色星形细胞瘤，患者生存期较长[7]，处于Ⅲ期临床试验阶段的分子靶向药物dabrafenib疗效较好[8]。BRAF基因融合在毛细胞性星型细胞瘤中多见[9]。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)是由MGMT基因编码的DNA修复蛋白，能保护正常组织免受烷基化的影响，而这也是肿瘤耐受烷基化药物的主要原因之一，抑制MGMT表达或通过假性底物灭活MGMT活性能提高患者的预后[10]。MGMT甲基化可作为经典型胶质母细胞瘤的治疗反应标志物，此型患者对放化疗联合治疗的效果较好[11]。

1p和19q染色体上分别有远端上游结合蛋白(far upstream element binding protein，FUBP)和CIC基因，这两个基因缺失主要与少突胶质细胞瘤的发生相关[1]，实验证明1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤对甲基苄肼-环己亚硝脲-长春新碱(procarbazine-lomustine-vincristine，PCV)化疗方案反应较好。

CpG岛指真核生物转录起始区域一段富含鸟嘌呤-胞嘧啶(GC)的序列，正常组织中CpG岛是非甲基化的，DNA甲基化能关闭某些基因的活性而去甲基化则诱导基因重新活化和表达，胶质瘤CpG岛甲基化表型(glioma CpG island methylator phenotype，G-CIMP)赋予神经元前型胶质母细胞瘤显著的生存优势[12]。

星形细胞肿瘤的分子分型

1.低级别胶质瘤的主要分类

Danie等[13]依据IDH突变、1p19q联合缺失、TP53突变将WHO Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤分为三类：IDH突变-联合1p19q缺失、IDH突变-无联合缺失和IDH野生型，而IDH突变-联合1p19q缺失与少突胶质细胞瘤相关性最强，IDH突变者多定位于额叶，IDH野生型者年龄较大、多有家族性癌症史。

Heather等[14]将WHO Ⅱ级胶质瘤分为四类：IDH突变-1p19q联合缺失；IDH突变-无联合缺失-ATRX缺失；IDH突变-无联合缺失-ATRX野生型；IDH野生型，其中IDH突变-1p19q联合缺失预后最好。

Benedikt等[15]将间变性胶质瘤分两型：IDH突变和野生型，突变型又可细分为CIMP阳性-1p19q联合缺失，主要见于少突胶质细胞瘤，可见TERT突变和MGMT甲基化，预后最好；CIMP阳性-无联合缺失，主要见于星型细胞瘤，可见ɑ地中海贫血/智力迟缓综合征X染色体相关基因(X-linked alpha thalassaemia mental retardation，ATRX)突变、MGMT甲基化；IDH野生型-CIMP阴性，其分子标志物改变与胶质母细胞瘤相似，预后最差。

Marcel等[16]在基于生长模式分型的基础上，倾向于将大脑神经胶质瘤病主要分为两型：Ⅰ型没有固体肿块，在特征上与弥漫性星形细胞瘤有明确区别，可能有脊髓浸润和BRAF V600E突变；Ⅱ型有IDH1和p53突变，有固体肿块，与弥漫性星形细胞瘤特征相似。

2．胶质母细胞瘤的分类

目前对胶质母细胞瘤的分类意见较为一致，主要分为神经元前型、神经元型、经典型和间质型四种亚型。经典型中19和20号染色体增殖广泛；神经元前型常见CDK4和SOX2(Y染色体上的性别决定区盒2)增殖，non-G-CIMP+神经元前型有PDGFRA增殖，G-CIMP+亚型中ATRX突变、MYC增殖丰富，神经元前型的神经发生过程及基因表达与正常脑组织相似，其预后较好；间质型常见NF1基因失活，且肿瘤复发时倾向于表现此型，其预后差[12,17]。

基于分子分型的脑星形细胞肿瘤MRI研究进展

1.不同分子分型的星形细胞瘤常规MRI表现

常规MRI显示，IDH突变的间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤主要位于单脑叶，如额叶、颞叶或小脑，较少定位于中脑或者脑干等高手术风险区，且多以单边模式生长，MRI上肿瘤边界清晰，信号均匀，强化不明显；IDH突变联合1p/19q缺失的间变性少突胶质细胞瘤/间变性少突星形细胞瘤则不浸润颞叶，且有较好的生物学行为[18-20]，而TERT突变的WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤多位于额叶，中线部位者TERT突变率低[21]；p53突变者肿瘤边界不清晰。

无IDH突变的低级别胶质瘤患者，肿瘤多位于额颞岛叶区域，肿瘤体积较大(>6cm)，MRI上呈浸润性生长，且都为TP53阴性、无1p19q联合缺失[22]。

胶质母细胞瘤增强可见肿瘤中心强化，边缘不强化，MRI定位的活组织检查发现，强化区主要是神经元前型、经典型和间质型，周边非强化区主要是神经元型[23]。非强化区多为肿瘤细胞和正常神经细胞混杂，全切困难，但这些遗留部分往往引起复发，根据神经元型中的分子改变实施术后靶向治疗，既可以避免药物滥用引起的组织损伤，且可以有效控制肿瘤发展，只是未见到与神经元型相关的分子改变。与之前主要分析确切的基因突变、激活突变及其与不同集群的联系不同，有研究者使用基于基因组模型的数据集成路径识别算法(pathway recognition algorithm using data integration on genomic modelsm，PARADIGM)法检查胶质母细胞瘤的整体信号通路激活，主要关注DNA拷贝数改变和基因表达，然后根据MRI表现确定了胶质母细胞瘤三个亚型：不规则形、球形和边缘强化，且发现这三种亚型具有不同的生存模式、上下游调节基因和分子通路[21]。

2.磁共振灌注成像在星形细胞瘤分子分型中的应用

动脉自旋标记灌注成像和动态磁敏感灌注增强图像显示胶质瘤血流量增加，间接证实EGFR扩增促进肿瘤血管增生[24-25]。

间质型胶质母细胞瘤VEGF表达水平增高，肿瘤对比增强容积、T2/FLAIR高信号与增强的容积比是此亚型的标记，且比率明显较小[26]。

3.MRS在星形细胞瘤分子分型中的应用

2-HG 为IDH基因突变产生的异常代谢物，在MRS上于2.25ppm附近有较高的信号峰[27]，其波谱图像与γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(Glutamicacid,Glu)、谷氨酰胺(Glutarnine,Gln)信号峰有重合，有研究者发现通过2D1H-MRS能将其区分开[28]，但使用短回波1H-MRS扫描时，需要考虑到GABA、Glu信号峰的干扰[29]。2-HG水平与肿瘤细胞数目相关， MRS能非侵入性、定量评估细胞减灭术后肿瘤细胞数目及肿瘤复发情况[30]。

除2-HG峰升高外还可见胆碱(choline，Cho)峰抬高、谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，与非进展肿瘤相比，低级别胶质瘤恶变为高级别胶质瘤时Cho峰升高，其浓度与细胞密度相关，所以，IDH1突变时Cho峰升高可能反映了IDH1突变介导的细胞增殖[31]。

有研究者指出，将胶质瘤某些代谢物的比值作为量化指标所标示的肿瘤范围，手术病理证实比增强检查确定的肿瘤范围大、准确性高，因此有望以此为标志确定肿瘤切除范围，从而减少肿瘤复发。

前景与展望

目前胶质瘤的分子分型渐趋成熟，尽管不同的分子分型其MRI表现具有一定差异，但仍存在较大比例的交叉和重叠，缺乏特征性的MRI征象。因此，实现星形细胞肿瘤的精准诊断仍面临巨大挑战。各种新的MRI方法，包括T1-mapping、扩散峰度成像、体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM) 等在颅脑领域中的应用，将有助于星型细胞肿瘤不同分子表型的诊断进展，而分子探针、靶向对比剂的潜在价值研究有待开展并深入探索。

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215006 苏州，苏州大学附属第一医院放射科

苏昭凤(1991-)，女，山东泰安人，硕士研究生，主要从事影像学研究工作。

R445.2； R739.41

A

1000-0313(2016)12-1231-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.028

2016-03-30

2016-06-15)