3D打印技术在医学中的应用进展

杨新宇(综述)　詹　成　李　明　代曦煜　冯明祥△(审校)

(1复旦大学上海医学院2014级临床医学八年制　上海　200032; 2 复旦大学附属中山医院胸外科　上海　200032)



3D打印技术在医学中的应用进展

杨新宇1(综述)詹成2李明1代曦煜1冯明祥2△(审校)

(1复旦大学上海医学院2014级临床医学八年制上海200032;2复旦大学附属中山医院胸外科上海200032)

3D打印技术是一种在计算机技术辅助下,利用数学模型将粉末状塑料、金属等材料,通过逐层堆积的方式打印出实物模型的快速成型技术。作为一种新兴的具有高科技含量的技术,凭借其打印速度快、打印产品保真性强等诸多优势,逐渐在越来越多领域得到重视并加以应用。本文简要介绍3D打印技术的基本情况,并依据3D打印实物的用途分类对其在医学领域的应用进展作一综述。

3D打印;医学;应用

三维打印技术(three dimensional printing,3D printing)是一种快速成型技术,它以数字模型文件为基础,运用粉末状、液态金属或塑料等可黏合材料,通过逐层打印的方式快速制造所需实物。在1984年,Hull等首次利用计算机建模并打印出三维实体,标志着3D打印技术的诞生[1-2]。3D打印对传统制造业生产模式的变革产生了重大影响,并逐渐向其他领域渗透。“生物制造”概念提出后,3D打印技术开始受到医疗行业的重视,但目前在国内的发展还处于初步阶段。2015年8月,我国首个儿科3D数字医学研究中心在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心成立,该中心致力于3D数字医学研究与3D打印技术的结合,表明国内医学领域对该技术的重视。本文就3D打印实物的用途分类,对3D打印技术在医学中的应用进展作详细的阐述。

3D打印技术在医学领域的应用

医学模型医用模型在教学中有很好的应用前景。Fasel等[3]提出将3D打印技术融入到解剖学教学中。他们将3D打印的精度较高的医用模型与影像资料、传统解剖相结合,有利于医学生对知识、技能的掌握,同时也符合外科教学趋势。同时,3D打印模型由于高保真的特点,常应用于临床。华盛顿大学的Monfared等[4]依靠3D打印技术,低成本制作出中耳模型,一方面可有效用于外科医学生的培训;同时也可用于医生和患者进行耳部病情的交流。Sheth等[5]针对患者的复发性肩关节前方的Bankart和Hill-Sachs损伤,打印出相应的3D实体模型,并以此确定病灶情况,克服了传统二维成像技术在反映解剖和骨缺损方面的不足。Paeng等[6]利用3D打印技术成功打印出左侧颌骨缺损男孩的颌骨模型,准确显示了骨的薄壁结构,帮助主治医师很快制定出了颌面骨修补方案。 芬兰奥卢大学耳鼻咽喉科医生在1例复杂电子耳蜗植入术前,利用3D打印技术复制出患者的颞骨模型,并进行了术前模拟,降低了手术风险[7]。Olivieri等[8]利用打印出的患者的3D心脏模型进行手术模拟后,成功治疗了患者的完全型大动脉转位伴皮肤黏膜发绀,显示出3D模型在诊治复杂先天性心脏病过程中极高的应用价值。Ripley等[9]基于心脏CT数据打印出的主动脉根部模型提供了一个评估主动脉根部与植入的瓣膜间的物理相互作用的具体办法,为预测主动脉瓣关闭不全提供了新的方法。

手术辅助器械目前依靠3D打印技术打印出的手术辅助器械主要集中于无生物相容性或生物相容性较低的个性化手术导板。Chang等[10]将氧化铁纳米粒子纳入一个可生物降解的聚合物制成复合材料骨螺钉,该螺钉有良好的力学效应并可促进成骨。马学晓等在打印出的患者的胸骨模型上找到有可能压迫到脊髓的骨折块,又打印了与患者的脊椎结构完全契合的导板,手术时将导板安置在患者的脊椎上,利用导板上预留的进钉口准确无误地选定进钉点,轻松完成了脊椎固定手术,体现出了3D打印导板在确定钉道方向方面的巨大价值[11]。付军等[12]利用3D打印技术个体化制备不同形状的骨肿瘤手术导板,在术中准确地贴附于骨表面,在确定肿瘤范围、截骨角度等方面发挥了强大的功能,提高了手术精确度并有效降低了放射性暴露。于乃春等[13]对脊柱畸形的患者利用三维重建快速成型技术制备实物模型,通过个体化导航模板引导椎弓根置钉的方式实现了准确置钉,避免了繁琐的手术操作,明显缩短了手术时间,降低了手术风险。Lim等[14]利用3D打印技术和计算机辅助设计了去骨手术导板,能够帮助医生准确地切割去除骨段,并能够指导颏部截骨段移动到预定的位置。Ma等[15]利用3D 打印塑形导板成功矫正了远端尺、桡骨畸形和腕部骨折。Juergens等[16]在下颌骨部分切除再造手术中利用3D打印技术设计并制作弧形下颌牵张成骨器,很大程度上便利了手术进程。 Bagaria等[17]在治疗复杂的骨盆、髋臼及股骨内侧髁骨折手术中发现模板除引导功能以外,还能减少术中出血及麻醉药物的使用。Qiao等[18]将三维印刷术与计算机辅助技术相结合,开发出一个定制的具有长骨骨折复位功能的外部固定器,能有效解决传统手术中手术时间长、操作复杂、精度低等方面的不足,并且具有应力调整功能,可优化骨愈合。

人工骨骼和支架 3D打印骨骼符合患者需求的形状,形态拟合性较高,能有效减少局部创伤和缩短手术时间,同时可为患者本身骨细胞生长提供孔隙,有效地与患者自身骨组织建立联系甚至与患者本身骨骼融合,有助于患者的康复。比利时Hasseh大学BIOMED研究所运用3D技术打印出与患者原下颌骨外形完全一致的人工下颌骨并成功植入,该患者不久便恢复了咀嚼和吞咽功能[19]。Sun等[20]利用3D打印技术分别对骨盆肿瘤患者设计个体化人工半骨盆假体,在保证假体固定效果的同时,可保证髋臼部件位置与方向的准确,有利于手术的顺利进行。Benum等[21]应用3D打印技术制备个体化股骨假体和股骨髓腔导向器,成功为2例患者施行人工全髋关节置换术。

3D支架在临床主要发挥支撑、引导作用。Meseguer等[22]将3D打印技术制备的羟基磷灰石/聚己内酯/脱钙骨基质植入兔子体内,不仅在该支架周围成功诱导骨生成,同时能够引导产生新生骨,并在一定程度上降低了免疫排斥反应。Zhang等[23]构建了一个双关节垫片,此装置主体是一个3D打印出的具有特定几何形状的磷酸钙鞘和一个能提供抗生素的骨轴向水泥柱。从理论上已经证明其具有控制全髋关节置换术后感染的作用。刘阳等[24]利用3D技术制造出了3D多孔性支架,并且能够人为地控制其孔隙率和孔尺寸。Xu等[25]利用3D打印技术在体外成功构建了三维曲折蜂窝管支架,为人造血管的制造打下了基础。美国密歇根大学医学院利用3D打印技术成功给1名先天性支气管软化症患儿移植了支气管支架[26]。2013年,Zopf等[27]利用3D打印技术设计的夹板用于支撑呼吸道以满足患有支气管软化症儿童的生长需要。Mohanty等[28]以聚二甲基硅氧烷和生物可降解的聚已内酯为原料,利用3D打印技术打印出的双孔支架具有结构化的毛孔,利于营养和氧气的有效运输,使细胞分布均匀,提高了细胞活性和增殖能力,适合应用于大型器官和组织的制造过程。

组织和器官 人造器官面临的关键问题是如何制造出能够保证营养供给和废物排出的血管系统以及如何保证细胞在材料中的存活力。Boland等[29]应用喷墨打印技术将牛血管内皮细胞与藻酸盐水凝胶同步打印,形成内皮细胞-水凝胶三维复合物,扫描电镜观察发现内皮细胞保持了良好的细胞活性。Mironov等[30]将一层血管内皮细胞打印在基质材料上,形成了形似管状的三维结构。Wu等[31]利用3D打印设备成功打印了可进出的血管网络。清华大学利用自主研发的3D打印技术成功打印出血管化的脂肪组织,并与动物体的血管系统相连接,为临床上修复女性乳房组织提供了方法[32]。美国宾夕法尼亚大学Miller等[33]以碳水化合物材质制成的模板,利用浇灌法等技术制成管道状血液通路。 同年华盛顿大学Zhang等[34]利用类似技术制备出内皮化的微流通路。东京大学的Huang等[35]在将肝癌细胞种植在打印出的带分支的血管系统上。Pinnock等[36]设置了独特的3D打印系统,通过改变3D打印插入板可控制打印出的人工血管的细胞组成及壁厚,并有望用于血管修复。清华大学器官制造中心最早组装成具有分支血管系统的肝脏前体模型[37-38]。2014年初,爱丁堡赫瑞瓦特大学的研究人员率先研制出利用人体细胞打印人造肝脏组织的技术。美国Organovo公司打印出了微型肝脏,该微型肝脏具有真正肝脏的大多数功能[39]。

药物Wu等[40]首先提出用3D打印技术制造可控释放药物的想法后,Katsta等[41]和Rowe等[42]从材料、结构和剂型设计、制造工艺等方面,对用3D打印技术制造可控释放药物的可行性和实用性进行了研究,并成功制造出具有单药和多药复合释药特征的口服可控释放药片。弗吉尼亚州雷斯顿Parabon纳米实验室利用纳米级3D打印技术制造能对抗脑癌胶质母系脑瘤的药物。Khaled等[43]利用3D打印技术成功地制成复合多释片,内含卡托普利、格列吡嗪、硝苯地平缓释片3种药物,并为其提供了2种释放机制。这种药物有望用于患有高血压的糖尿病患者。我国华中科技大学的余灯广等[44]利用3D打印技术也成功地制备出了药物梯度控释给药系统。药物转运和释放方面的研究也十分深入。Goyanes等[45]通过实验证实不同形状的3D打印载药几何体在药物释放方面的不同作用。Song等[46]研发出能够局部缓释免疫抑制剂环孢素A(CsA)的3D药物载体,在一定程度上解决了CsA全身给药导致的不良反应。

3D打印在医学应用方面待完善之处

打印材料及流程打印材料种类少,研发难度大。比如在个体化假体制造方面,能够满足临床应用的材料仅限于金属、陶瓷和塑料,而具有良好生物相容性和安全性的生物材料如胶原蛋白、硫酸软骨素、透明质酸和羟基磷灰石等尚处于实验室研究阶段。在逐层打印过程中要求用于打印的生物墨水具有不同的活性和强度,而活性与强度可调的生物墨水目前还停留在初步研究中。由于材料和设备的局限性,导致在逐层打印的过程中很容易出现后层材料堵塞前层空隙的情况。在打印器官方面的难点仍然是嵌入式血管和导管的打印。目前已经能够实现打印器官部分组织,使其在体内扩散、增殖、分化生成全器官。但是在打印全器官方面由于耗时较长,往往出现前层细胞坏死的情况。

产品性能及应用在构建内部结构复杂的组织器官时, 细胞往往无法精确打印而细胞外环境、活性因子等因素对细胞的影响也难以控制,这些势必对3D打印组织器官在临床上的应用起着很大的阻碍。另外,3D打印出的人工骨骼所能承受的机械程度是否能够满足人在正常生活中的要求;一些不必要的、但不易取出内的植物是否能够在体内预期时间内完成降解也直接关系到患者的安全。同时3D打印技术的复制功能,使得任何个人的身体组织有可能被成功打印。由此带来的不同个体间的器官移植等情况是否能够保护供体和受体的个人隐私需要考虑,并且可能引起不必要的伦理问题。

结语3D打印医学正在快速发展,不断进化。3D打印人造器官的研究依然是工作的重中之重。与此同时,针对不同患者的个性化手术用具的3D打印也逐渐受到相关学者的重视,预计在今后会有很大发展和进步。目前虽然还有一些问题亟待解决,但是3D打印医学的前景却十分光明。随着更安全的打印材料的发现,打印质量的提高,3D打印技术会随着更多医务工作者的重视,进入到更多科室的临床工作中,并发挥其强大的作用，有望在一定程度上为4D打印技术(four dimensional printing,4D printing)在医学方面的引入提供扎实的基础。

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E-mail:feng.mingxiang@zs-hospital.sh.cn

Application progress of 3D printing in medical field

YANG Xin-yu1, ZHAN Cheng2, LI Ming1, DAI Xi-yu1, FENG Ming-xiang2△

(1Eight-yearProgramClinicalMedicine,Gradeof2014,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofThoracicSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

3D printing technology is a kind of rapid prototyping technology that uses powdered materials like plastic and metals to product physical models layer by layer with the help of the computer technology and digital information.As a new technology with high-tech characteristics,3D printing technology has many advantages such as fast printing speed and perfect printing product fidelity.Therefore,it has got more and more attention and application.In this article we briefly introduce the basic of 3D technology and review its application progress in medical field,based on the classification of uses of 3D printing products.

3D printing technology;medicine;application

R318

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.020

2015-09-05;编辑:张秀峰)

国家自然科学基金(81370587,81401875);复旦大学本科生学术研究资助计划(15016)

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370587,81401875) and the Fudan′s Undergraduate Research Opportunities Program (15016).