沙利度胺在临床风湿性疾病中的应用

陈　永(综述)　管剑龙 (审校)

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科　上海　200040)



沙利度胺在临床风湿性疾病中的应用

陈永(综述)管剑龙△(审校)

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科上海200040)

沙利度胺曾作为一种镇静、催眠药物于19世纪50年代用于妊娠反应等,但是由于其严重的新生儿致畸反应曾一度退出市场。近年来,研究者发现其有免疫调节作用,并用于风湿性疾病的治疗。本文从沙利度胺对风湿性疾病的共同发病机制出发,理解其对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、强直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)及皮肌炎(dermatomyositis,DM)的作用机制,并遴选国内外沙利度胺治疗这些疾病临床的研究,认为沙利度胺为这类风湿性疾病的临床用药提供了选择,但需规避其不良反应。

沙利度胺;风湿病学;自身免疫;不良反应

沙利度胺(Thalidomide,反映亭、酞胺哌啶酮)是德国制药商Grünenthal GmbH公司1957年推出的一种镇静、催眠药物。其后认为沙利度胺对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应安全有效,甚至很快成为非处方药。然而,在随后的几年里,全球发生了以往极其罕见的上万例新生儿先天四肢残缺畸形(海豹肢),这些患儿仅40%～50%能够存活。对新生儿的其他不良反应包括导致眼睛、消化系统、泌尿系统畸形,失明和耳聋。一度,沙利度胺全球禁用[1]。

《Nature》报道沙利度胺联接和激活Cereblon蛋白是其导致新生儿海豹肢畸形的重要机制,也是其发挥临床作用的靶点[2]。对沙利度胺的进一步研究发现,沙利度胺作用机制推测有免疫抑制和免疫调节作用,通过稳定溶酶体膜,抑制中性粒细胞趋化性,产生抗炎作用。其在对一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果,从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。在临床应用效果方面也得到了较好的评价。目前已经用于风湿科、皮肤科以及肿瘤科各种疾病中。在中国,沙利度胺通过了中华医学会的认可,除了可以治疗麻风结节性红斑以外,在《临床诊疗指南血液病学分册》中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤[2];在《临床诊疗指南风湿病学分册》中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎[3]和白塞氏症[4]。本文针对沙利度胺对风湿科疾病如:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、强直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)以及皮肌炎(dermatomyositis,DM)等疾病中的近年来临床运用及作用机制加以综述。

沙利度胺药理作用机制1990年,巴西研究者注意到在麻风病反应期TNF-α水平升高,而通过沙利度胺治疗的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通过这一机制对结节性红斑起效[5]。随后,各国研究者对其作用机制进行了广泛的研究。目前认为沙利度胺可能的作用机制包括抗血管生成和抑制氧化应激反应[6]。沙利度胺的免疫调节和抗炎机制包括:抑制白细胞在炎症部位的趋化反应,可抑制TNF-α,改变TNF-α介导的白细胞黏附分子密度,抑制分叶核的中心粒细胞吞噬能力[7],抑制IL-6、IL-10及IL-12产生,调节IFN-γ和增加免疫细胞分泌IL-2、IL-4及IL-5[8]。沙利度胺可刺激机体淋巴细胞增加,并调节自然杀伤细胞的细胞毒性。沙利度胺还抑制NF-κB及COX-2活性[8]。

风湿性疾病的共同病理机制随着医学免疫学的研究进展,许多风湿性疾病现在被认为与免疫紊乱有关。生理学上,在一条效应链上的几个相互影响的细胞蛋白在细胞受体激活后会引起相应的变化,而在受体激活后,一整套的细胞变化便被称为信号转导或通路[9]。虽然不同的风湿病有着不同的临床表现和相对特异的免疫紊乱机制,但是它们存在着共同的病程发病和进展机制。换言之,不同的风湿性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在着不同程度的共同通路改变。

Th17/Treg轴李志等[10]研究发现SLE患者外周血中Th17细胞及其相关细胞因子表达水平显著升高,而Treg细胞的表达降低,两者平衡被打破,提示Th17/Treg的失衡可能在SLE发病机制中发挥重要作用。Venkatesha等[11]通过建立类风湿关节炎Lewis大鼠(佐剂型关节炎),和关节炎抵抗的Wistar大鼠进行研究,发现Wistar大鼠关节中Th17/Treg比值显著低于Lewis大鼠,从动物实验明确RA的机制与Th17/Treg失衡的相关性。王作龙等[12]研究发现,活动期AS患者外周血Treg细胞明显下降,而Th17细胞百分率明显增高,Th17/Treg比值显著高于稳定期或正常人群;且Th17/Treg 比率与 Bath强直性脊柱炎病情活动指数(BASDI) 相关性分析呈显著正相关。Geri等[13]研究发现BD患者的外周血在IL-21的刺激作用下,可以明显升高Th17细胞和减低Foxp3+Treg细胞,并且与BD的活性相关。培养健康人的CD4+ T细胞,并加入活动期BD患者的血清,可以发现明显的剂量依赖的IL-17A升高和Foxp3表达降低。研究者结揭示了在活动期BD脑病患者的脑脊液、脑实质炎性浸润病灶、和颅内血管中T细胞表达IL-21和IL-17A。通过IL-21刺激CD4+T细胞可以增加Th17和Th1细胞的分化,并下调Treg细胞。相反地,通过IL-21R-Fc阻断IL-21可以重塑BD患者的Th17和Treg细胞的平衡。该研究证明了Th17/Treg失衡是BD的发病机制。霍玉萍等[14]研究发现,DM患者Treg细胞百分率明显下降,而Th17细胞及其表达产物IL-17明显升高。

Treg和Th17细胞在自身免疫性疾病和炎症性疾病中有着相反的作用。Th17细胞促进自身免疫,而Treg细胞对其进行控制。人体的Treg细胞、Th17细胞及其调控和分泌的产物都需要保持在某个点的平衡。当外界或内在因素刺激Th17/Treg失衡超过一定范围,则引起自身免疫、炎症反应、肿瘤、糖尿病等免疫相关性疾病。这就是为何许多风湿性疾病例如SLE、RA、AS、BD、DM等存在共同通路。抓住这类免疫紊乱机制的重要通路环节,似乎就可以达到异病同治的目的。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)TNF是一个重要的炎症介质,但同时参与了自身免疫的调控。研究显示,SLE患者的血清、肾和皮肤等组织TNF升高,并且TNF拮抗剂如英夫利西单抗体现出对SLE的良好疗效[15]。和SLE患者一样,在各种自身免疫性疾病,如RA、AS、BD和DM患者中,都存在着TNF-α这一炎症介质的高表达,并被证实各种针对TNF-α设计的生物制剂对这类疾病的有效性。

沙利度胺在风湿性疾病中的应用

SLE王俊等[16]通过对比沙利度胺(100～150 mg/d,2周后根据疗效酌情减量到75～100 mg/d,1个月后减量到50～75 mg/d,维持量12.5～25 mg/d,疗程12个月)与泼尼松联合环磷酰胺治疗SLE的临床疗效观察,发现沙利度胺疗效明显优于泼尼松联合环磷酰胺。沙利度胺组的皮疹消失时间比对照组明显减少(P<0.05);沙利度胺组治疗后患者白细胞、淋巴细胞、血小板计数及血红蛋白水平均较对照组明显提高(P<0.05);两组患者肾脏功能均改善,但沙利度胺治疗后患者尿蛋白较尼松联合环磷酰胺下降,血浆清蛋白试验组较对照组明显上升(P<0.05);沙利度胺治疗后患者ANA滴度及抗ds-DNA抗体下降明显(P<0.05)。研究认为沙利度胺能够明显改善SLE皮疹病情,修复肾脏损伤,纠正贫血等血液疾病,通过有效清除免疫反应细胞来修复自身免疫耐受,治疗效果显著,值得临床推广。Baret等[17]对30例复发性皮肤型SLE采用沙利度胺治疗,并观察记录相应的不良反应。临床实验中,有6例患者因药物不良反应退出,其余24例显出了100%的疗效,包括20例(83%)患者完全缓解和4例(27%)的部分缓解。停药3～24周,复发率为73%。9名患者(30%)出现了外周神经损伤,停药后,神经损伤症状常常无法改善。1名患者出现动脉支架内血栓。研究表明,鉴于沙利度胺对SLE的良好疗效,其可作为SLE治疗的重要二线用药。由于其神经病变的风险,建议小剂量运用,不建议长期低剂量维持,并建议联合运用其他药物控制复发性皮肤型SLE。

RA沙利度胺可以从抑制血管生成、免疫调节及抗炎等多个作用靶点治疗RA[18]。Gutiérrez-Rodríguez等[19]在一项开放研究中纳入17例复发性重症RA患者,采用沙利度胺治疗。2例在研究第1周退出,13例患者接受为期(18.8± 8.8)周的沙利度胺(531±63) mg/d治疗,另外2例为300 mg/d治疗62周和65周。15例接受治疗的复发性重症RA患者中7例达到了完全缓解,5例部分缓解,另有3例无效。6年未复发者1例,2年未复发3例,1年未复发1例。7例患者缓解期在8周至8月。复发患者中5例进行了第2次治疗,并再次缓解,其中3例再次治疗的缓解期分别为24、10和9个月,2例患者进行100 mg/d作为维持剂量,分别保持了36和30个月的无症状期。廖春壮[20]应用沙利度胺联合来氟米特与甲氨蝶呤治疗62例RA患者,疗程4～6周,与62例采用来氟米特和甲氨蝶呤患者疗效进行对比,连续治疗3个月。结果显示实验组疼痛关节(2.6±1.5)个,肿胀(2.8±1.2)个,显著少于对照组(4.3±1.9)个和(3.1±1.4)个(P<0.05);晨僵出现率12.9% 和血沉阳性率4.8%,也均显著低于对照组的29.1% 和11.3%(P<0.05)。实验组显效16例(25.8%),总有效率88.7%,高于对照组的7例(11.3%)和 71.0%(P <0.05)。认为沙利度胺、来氟米特、甲氨蝶呤三联用药可有效改善关节肿痛,减少晨僵出现。

ASHuang等[7]采用沙利度胺100～300 mg/d对50例AS患者进行了8～12个月的开放性研究,总计68%的患者获益。Xiao等[21]探讨了沙利度胺、益赛普、柳氮磺吡啶三药联合对AS的治愈方案。62例AS患者分为两药联合22例,单用益赛普组和沙利度胺联合柳氮磺吡啶各20例。疗程为1年,治疗后1、3个月 BASDI、Bath AS功能指数(BASFI)、ESR、CRP均下降。三药联合于益赛普组ASAS20改善率为100%。治疗后6、12个月复查,三药联合组的ASAS20改善率仍为100%。研究认为沙利度胺、益赛普、柳氮磺吡啶三药联合对临床治愈AS有较高的可行性。

BDGardner等[22]对59 例患严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败患者(其中23例确诊为BD)给沙利度胺200 mg/d 口服,81%患者1个月内溃疡完全消退。有学者对 96 名仅有皮肤黏膜损害表现的男性BD 患者进行了为期 24个月的随机、双盲、对照实验[23]。结果显示,A 组(沙利度胺100 mg/d) 32例中 2例溃疡完全缓解,B 组(沙利度胺300 mg/d) 31例中5例完全缓解,C 组(口服安慰剂)32例中无人完全缓解(P=0.031)。李文文等[24]对36例BD伴肠损害患者采用沙利度胺联合生物制剂、激素或柳氮磺吡啶治疗,能够有效控制下消化道溃疡,仅1例患者溃疡穿孔,治疗无效。

DMDM为罕见病之一,我国发病率不清楚,国外报道发病率为0.6～1/万[25]。目前尚无沙利度胺单药治疗DM的报道。DM为自身免疫性疾病,治疗方案采用激素、免疫抑制剂等。沙利度胺虽未列入DM诊治指南,但国外小样本报道并不少见[26]。DM可累及多个系统和器官,临床治疗尚存在一定困难,沙利度胺能否在DM的治疗中体现价值有待进一步研究。

其他风湿性疾病沙利度胺被报道用于成人斯蒂尔病(adult onset Still disease)、各种血清性脊柱关节病、复发性多软骨炎、系统性硬化症、魏格纳肉芽肿等风湿科疾病的治疗中[27]。

沙利度胺不良反应及对策沙利度胺用药时可存在各种不良反应,例如多发性神经损害(常发生于长期服用沙利度胺患者,为可逆性损害)、疲劳感、皮疹和静脉栓塞或血栓,其甚至可诱发中风或心梗[28]。非常常见的(发生率超过10%)不良反应包括:困倦(约40%)、水肿(约60%)、低血压、血尿、关节痛、肌肉痛、胆红素升高、中性粒细胞减少(约30%)、白细胞减少(约15%～40%)、淋巴细胞减少、便秘、周围神经损伤、头晕、感觉异常和感觉迟钝。常见不良反应(约10%):肺栓塞、呕吐、口干、皮肤干燥、(毒性)皮疹、荨麻疹、发热、乏力、间质性肺病、心衰、抑郁、肺炎。非常见不良反应(发生率约1%):气短、震颤。罕见不良反应(发生率约0.1%):食欲增加、心动过缓/过速、心律失常、萎靡、深静脉栓塞。非常罕见不良反应(发生率约0.01%):血小板减少、失眠、甲状腺功能减退、性功能减退、意识障碍、癫、直立性低血压、栓塞事件、支气管痉挛、肠梗阻、皮肤瘙痒、Stevens-Johnson综合征、表皮坏死松解、面部水肿、光敏、月经失调。沙利度胺联接和激活Cereblon(CRBN)蛋白是其导致新生儿海豹肢畸形的重要机制,也是其发挥临床作用的靶点[29]。

我们在临床工作中发现,沙利度胺起效剂量低于国外文献报道,例如对于中重度活动期BD,采用沙利度胺100 mg/d可以很快控制病情活动,维持剂量为25～50 mg/d。较低的使用剂量和联合使用药物,可以很好地控制病情及减少不良反应。对于有生育要求的患者,需在备孕前3个月停药。

小结沙利度胺由于其错误的研究结论,导致了全球大约2万至10万婴儿出生畸形,并一度退出市场。这一事件也促使很多国家去完善药物管理和审批的法律,例如《科夫沃—哈里斯修正案》(Kefauver Harris Amendment)等。近年来,随着对该药的进一步研究,抗血管生成、抑制氧化应激反应及免疫调节作用,再次应用于临床的骨髓瘤、各种原发和转移性肿瘤、AIDS以及风湿性疾病中,并体现出良好的应用价值。

我们认为,各种常见风湿免疫性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在着相似的发病机制,如Treg/Th17轴失衡、TNF-α水平升高等,这是沙利度胺通过调节这类炎症机制通路治疗这类疾病的基础,类似于中医异病同治理论。由于疾病的发病通路是复杂的,而目前的研究发现与TNF抑制剂的生物制剂不同,沙利度胺的效应是多靶点的。所以我们猜测,沙利度胺在风湿性疾病中有很大的应用价值。同时,临床应用沙利度胺治疗,需要密切关注其不良反应。

[1]MILLER MT.Thalidomide embryopathy:a model for the study of congenital incomitant horizontal strabismus.[J].Trans Am Ophthalmol Soc,1991,89:623-674.

[2]中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南[J].中华内科杂志,2008,47(10):869-872.

[3]中华医学会风湿病学分会.强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(8):557-559.

[4]中华医学会风湿病学分会.白塞病诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(5):483-486.

[5]SARNO EN,GRAU GE,VIEIRA LM,et al.Serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta during leprosy reactional states[J].Clin Exp Immunol,1991,84(1):103-108.

[6]VILLAIN E,ATTALI T,ISERIN L,et al.Thalidomide:the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease.[J].Toxicol Sci Off J Soc Toxicol,2011,122(1):1-6.

[7]HUANG F,WEI JC,BREBAN M.Thalidomide in ankylosing spondylitis.[J].Clin Exp Rheumatol,2002,20(6 Suppl 28):249-254.

[8]SINGHAL S,MEHTA J.Thalidomide in cancer:potential uses and limitations.[J].Biodrugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther,2001,15(3):163-172.

[9]DINASARAPU AR,SAUNDERS B,OZERLAT I,et al.Signaling gateway molecule pages—a data model perspective.[J].Bioinformatics,2011,27(12):1736-1738.

[10]李志,杨婷婷,李文哲,等.系统性红斑狼疮患者外周血Th17与Treg细胞及相关细胞因子表达的研究[J].中国实验诊断学,2015,19(2):253-255.

[11]VENKATESHA SH,DUDICS S,WEINGARTNER E,et al.Altered Th17/Treg balance and dysregulated IL-1 response influence susceptibility/resistance to experimental autoimmune arthritis[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2015,28(3):318-328.

[12]王作龙,钟乃风,马莉.强直性脊柱炎患者不同活动期Treg、Th17细胞的临床意义及其相关性[J].贵阳医学院学报,2015,40(1):68-71.

[13]GERI G,TERRIER B,ROSENZWAJGM,et al.Critical role of IL-21 in modulating TH17 and regulatory T cells in Behcet disease[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(3):655-664.

[14]霍玉萍,闫乎玲,耿松梅,等.皮肌炎患者外周血调节性T细胞/辅助性T细胞17的检测及意义[J].中华风湿病学杂志,2013,17(2):127-129.

[15]ARINGER M,SMOLEN J S.Therapeutic blockade of TNF in patients with SLE—Promising or crazy?[J].Autoimmun Rev,2012,11(5):321-325.

[16]王俊,杨新斌.沙利度胺治疗系统性红斑狼疮临床疗效分析[J].检验医学与临床,2015,12(22):3378-3386.

[17]BARET I,DE HAES P.Thalidomide:Still an important second-line treatment in refractory cutaneous lupus erythematosus?[J].J Dermatol Treat,2015,26(2):173-177.

[18]周玮,张育.沙利度胺的作用机制及抗类风湿关节炎作用研究进展[J].医药导报,2007,26(4):399-402.

[20]廖春壮.沙利度胺联合来氟米特甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎124例临床疗效观察[J].中国医药指南,2013,11(17):505-506.

[21]XIAO P,PANG C,ZHU X,et al.Clinical research for curing ankylosing spondylitis through combining etanercept,thalidomide and sulfasalazine[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(1 Suppl):359-362.

[22]GARDNER MJM,SMITH JN,POWELL JR.Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet's disease:use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy[J].Ann Rheum Dis,1995,53(12):828-832.

[23]MAT MC,BANG D,MELIKOGLU M.The mucocutaneous manifestations and pathergy reaction in Behçet′s disease[M].Springer NY,2010:53-72.

[24]李文文,项平,管剑龙,等.肠白塞病36例临床特点分析[J].中华消化杂志,2015,35(1):22-25.

[25]中华医学会风湿病学分会.多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(12):828-831.

[26]ROWELL NR.The management of lupus erythematosus,scleroderma,lichen sclerosus and dermatomyositis[J].Clin Exp Dermatol,1982,7(4):407-414.

[27]王炎焱,黄烽,张莉芸.沙利度胺治疗风湿性疾病的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2004,8(12):758-760.

[28]HAAS PS,DENZ U,IHORST G,et al.Thalidomide in consecutive multiple myeloma patients:single-center analysis on practical aspects,efficacy,side effects and prognostic factors with lower thalidomide doses [J].Eur J Haematol,2008,80(4):303-309.

[29]CHAMBERLAIN PP,LOPEZ-GIRONA A,MILLER K,et al.Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs [J].Nat Struc Mol Biol,2014,21(9):803-809.

E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

Application of thalidomide in clinical rheumatologic diseases

CHEN Yong, GUAN Jiang-long△

(Department of Immunology and Rheumatology,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Thalidomide was widely used in pregnancy reaction in 1950s.However,due to its severe teratogenicity in infants,it was once withdrawed from the market.Recent years,researchers discovered its immunomodulatory function,and put it in use of rheumatologic diseases.This article analyzed the joint pathologic mechanism of systemic lupus erythematosus (SLE),rheumatoid arthritis (RA),anlcylosing spondylitis (AS),Betch′s disease (BD) and dermatomyositis (DM) to illustrate why thalidomide is effective in these diseases.It also reviewed clinical researches on Thalidomide in SLE,RA,AS,BD and DM treatment.We think Thalidomide provides clinicians an option in managing these rheumatology diseases,while its adverse effects should be avoided.

thalidomide;rheumatology;autoimmune;adverse effect

R979.5

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.019

2016-03-10;编辑:沈玲)

*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010)

上海市卫生系统第二批重要疾病联合攻关重点项目(2014ZYJB0010)