左西孟旦治疗瓣膜置换术后急性心功能衰竭疗效的临床研究

陈海宇 翁国星 鲍家银 柯秋晴



·临床研究·

左西孟旦治疗瓣膜置换术后急性心功能衰竭疗效的临床研究

陈海宇 翁国星 鲍家银 柯秋晴

目的 观察左西孟旦对心脏瓣膜置换术后急性心功能衰竭患者的疗效及安全性。方法 选取福建省立医院2013年3月1日至2016年3月1日心脏瓣膜病患者166例，按照数字随机法分为对照组88例(术后接受常规心力衰竭治疗)，左西孟旦组78例(在常规治疗基础上给予左西孟旦治疗)。在术前1 d、术后1 d、术后7 d抽取静脉血，检测血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白T (cTnT)、氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)。术前1 d、术后7 d行超声心动图检查，记录左心室射血分数(LVEF)、短轴收缩率、左心室舒张末期内径(LVEDd)。记录术后呼吸机辅助时间、术后ICU治疗时间、术后住院时间及术后并发症情况。结果 左西孟旦组术后呼吸机辅助时间[(22.40±8.65)h比(23.23±7.15)h，P=0.681]比对照组略缩短，但差异无统计学意义；在术后ICU治疗时间[(3.11±2.12)d比(5.10±2.45)d，P=0.000]、术后住院时间[(10.20±2.36)d比(15.10±3.26)d，P=0.000]均较对照组明显缩短，差异均有统计学意义。两组患者术后7 d内无死亡病例，未出现围术期心肌梗死、恶性心律失常、中枢神经系统相关并发症。对照组1例术后出现心脏压塞，行二次开胸止血术。左西孟旦组胃肠道并发症[10例(12.8%)比18例(20.4%)，P=0.192]、肝功能不全[15例(19.2%)比18例(20.5%)，P=0.843]发生率与对照组比较，差异均无统计学意义；但肾功能不全[1例(1.3%)比8例(9.1%)，P=0.041]、不良事件总发生率(术后心肌梗死、顽固性低血压、恶性心律失常、二次开胸、中枢神经系统相关并发症、胃肠道反应、肾功能不全、肝功能不全和死亡)[26例(33.3%)比38例(43.2%)，P=0.033]显著低于对照组，差异均有统计学意义。两组患者术前1 d的CK、CK-MB、LDH、cTnT、NT-proBNP比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后1 d，两组患者血清学指标均有明显改善；左西孟旦组改善更加明显，且这种效应一直持续到术后7 d，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者基线状态下LVEF、短轴收缩率、LVEDd比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后7 d，左西孟旦组LVEF[(0.59±0.09)%比(0.51±0.12)%，P=0.000]、短轴收缩率[(0.33±0.07)%比(0.24±0.06)%，P=0.000]、LVEDd[(5.01±0.57)cm比(5.98±1.01)cm，P=0.000]均较对照组明显改善，差异均有统计学意义。结论 左西孟旦治疗瓣膜置换后急性心功能衰竭患者的血清学及超声心动图指标改善明显，有助于术后患者心功能的恢复，不良反应较少。

左西孟旦； 心脏瓣膜置换手术； 心功能

心脏瓣膜病患者一般病程较长，术前心脏储备功能较差，加上瓣膜置换手术中心肌缺血、手术创伤及体外循环转流，心肌容易发生缺血及缺血再灌注损伤，引起术后低心排量综合征。因此，减少心肌损伤、促进心功能恢复对中远期预后至关重要。

左西孟旦(levosimendan)是治疗心力衰竭的一种新药[1-3]，是强心剂的一种，但与传统强心药物有不同的药学机制，属于非洋地黄类正性肌力药物，是一种新型Ca2+增敏剂，在不增加心肌耗氧量的情况下增强心肌收缩力，扩张外周血管和冠状动脉血管，提高心力衰竭的血流动力学效应，明显改善患者的临床症状。已有研究证实左西孟旦可有效提高急性失代偿性心力衰竭的心功能，且安全可行[4-8]。本研究旨在观察左西孟旦在心脏瓣膜置换术后急性心功能衰竭患者中的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013年3月1日至2016年3月1日，福建省立医院收治的心脏瓣膜病患者166例，包括风湿性心脏病131例，退行性心脏瓣膜病35例。166例中术前合并心房颤动66例；行二尖瓣置换术87例，主动脉瓣置换术47例，双瓣置换术32例，其中同期行三尖瓣成形术78例。纳入标准：(1)超声心动图检查明确二尖瓣和(或)主动脉瓣膜病变，包括瓣膜增厚、钙化伴中度及以上狭窄和(或)中度及以上关闭不全(伴或不伴三尖瓣病变)；(2)符合美国纽约心脏病学会(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：(1)既往心绞痛、心肌梗死病史者。(2)经胸心脏彩超检查为全心扩大、室壁运动普遍减低、心室壁变薄疑心肌病者；节段性心肌运动异常疑冠心病者；发现赘生物疑感染性心内膜炎者。(3)术前检查发现严重肝肾功能不全者。(4)术后并发肝肾功能衰竭者。(5)围术期并发严重全身感染者。(6)合并严重高血压病、糖尿病及甲状腺功能亢进者。

1.2 研究方法

1.2.1 试验分组 采用随机数字法将符合研究条件的心脏瓣膜病患者分为左西孟旦组(78例)和对照组(88例)。

1.2.2 用药方案 对照组术后返回ICU即用多巴胺针剂微量泵以8 μg·kg-1·min-1的速度，静脉滴注；西地兰0.2 mg，静脉推注。左西孟旦组在此基础上，予左西孟旦(国药准字H20110104，规格：5 ml∶12.5 mg，产品批号：140801/150402，生产企业：成都圣诺生物制药有限公司)负荷剂量：静脉推注6～12 μg/kg,时间>10 min，再以0.1 μg·kg-1·min-1的速度维持静脉滴注24 h(患者均持续24 h终止)。对照组予以生理盐水静脉滴注维持。

1.2.3 观察指标 (1)以NYHA心功能分级评估患者术前心功能；(2)血清学指标：在术前1 d、术后1 d、术后7 d抽取静脉血，检测血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白T (cTnT)、氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)；(3)超声心动图指标：术前1 d、术后7 d行超声心动图检查，记录左心室射血分数(LVEF)、短轴收缩率、左心室舒张末期内径(LVEDd)；(4)住院期间指标：术后呼吸机辅助时间；术后ICU治疗时间；术后住院时间；不良事件，包括术后心肌梗死(术后7 d内出现心肌梗死)、顽固性低血压[严重持续收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均动脉压较基础值下降≥30 mmHg]、恶性心律失常(室性心动过速、心室扑动和心室颤动)、二次开胸(术后7 d内需要再次开胸手术)、中枢神经系统相关并发症(头晕、头痛)、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、肾功能不全(术后7 d内血肌酸酐>117 μmol/L且平均每日增加≥44.2 μmol/L)、肝功能不全(术后7 d血清胆红素>34.2 μmol/L和血清白蛋白<34 g/L)和死亡(术后7 d内死亡)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料和手术指标比较(表1)

两组患者在年龄、性别、近期吸烟史、合并心房颤动比例、NYHA心功能分级及手术指标等资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 两组患者术后住院指标及并发症比较

左西孟旦组术后呼吸机辅助时间[(22.40±8.65)h比(23.23±7.15)h，P=0.681]比对照组略缩短，但差异无统计学意义；在术后ICU治疗时间[(3.11±2.12)d比(5.10±2.45)d，P=0.000]、术后住院时间[(10.20±2.36)d比(15.10±3.26)d，P=0.000]均较对照组明显缩短，差异有统计学意义。两组患者术后7 d内无死亡病例，未发生围术期心肌梗死、恶性心律失常、中枢神经系统相关并发症。对照组1 例术后出现心脏压塞，行二次开胸止血术。左西孟旦组胃肠道反应[10例(12.8%)比18例(20.5%)，P=0.192]、肝功能不全[15例(19.2%)比18例(20.5%)，P=0.843] 发生率与对照组比较，差异均无统计学意义；但肾功能不全[1例(1.3%)比8例(9.1%)，P=0.041]、不良事件总发生率(术后心肌梗死、顽固性低血压、恶性心律失常、二次开胸、中枢神经系统相关并发症、胃肠道反应、肾功能不全、肝功能不全和死亡)[26例(33.3%)比38例(43.2%)，P=0.033] 显著低于对照组，差异均有统计学意义。

表1 两组患者术前一般情况和手术指标比较

注：NYHA，美国纽约心脏病学会

2.3 两组患者血清学指标及超声心动图指标比较

两组患者术前1 d的CK、CK-MB、LDH、cTnT、NT-proBNP比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后1 d，两组患者血清学指标均有明显改善；左西孟旦组改善更加明显，且这种效应一直持续到术后7 d，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。两组患者基线状态下LVEF、短轴收缩率、LVEDd比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后7d，左西孟旦组LVEF[(0.59±0.09%)比(0.51±0.12%)，P=0.000]、短轴收缩率[(0.33±0.07%)比(0.24±0.06%)，P=0.000]、LVEDd[(5.01±0.57)cm比(5.98±1.01)cm，P=0.000]均较对照组明显改善，差异均有统计学意义(表3)。

表2 两组患者不同时相血清学指标比较±s)

注：CK，肌酸激酶；CK-MB，肌酸激酶同工酶；LDH，乳酸脱氢酶；cTnT，心肌肌钙蛋白T；NT-proBNP，氨基末端脑利钠肽前体； a，同一时相两组比较，P<0.05；b，同组术后1 d与术前1 d比较，P<0.05；c,同组术后7 d与术后1 d比较，P<0.05

表3 两组患者超声心动图指标比较±s)

注：LVEF，左心室射血分数；LVEDd，左心室舒张末期内径

3 讨论

目前，对于心脏术后急性心力衰竭主要药物治疗原则是合理应用正性肌力药物、利尿剂和血管扩张药物，目的是稳定血流动力学，改善心肌缺血、缺氧状态，使急性受损的心肌尽快恢复[1,4]。而左西孟旦作为一种Ca2+增敏剂，以Ca2+浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，但并不影响心室舒张；同时可通过使腺苷三磷酸(ATP)酶敏感的K+通道开放而增加心肌收缩力，改善冠状动脉血供，并降低前后负荷[9-10]。

本研究发现，左西孟旦对于改善心脏瓣膜置换术后急性心力衰竭的血流动力学状态有明显的疗效，并能改善近期预后，且效果至少可持续到用药后7 d，这与既往研究结果基本一致[11-14]。本研究亦表明，心脏瓣膜置换术后使用左西孟旦，能够改善患者心功能，减少围术期不良事件的发生率。缩短患者ICU治疗时间，尽早转入普通病房，术后更快地恢复出院，实际上也减少了患者的住院费用。术后7 d，复查超声心动图显示左西孟旦组患者LVEF、短轴收缩率、LVEDd指标均较对照组明显改善，提示可显著改善心功能指标。

左西孟旦在体内主要经过肝和肾代谢，其不良反应包括低血压、恶性心律失常及头痛等。本研究发现，与对照组相比，左西孟旦组中枢神经系统相关并发症、恶性心律失常、顽固性低血压、胃肠道反应并未有明显增加[15-16]，而且未发生顽固性低血压，可能与多巴胺持续静脉泵入有关。

综上所述，在心脏瓣膜置换术后急性心功能衰竭患者中左西孟旦可以显著改善患者血清学及超声心动图指标、缓解患者临床症状，提高近期心功能、缩短住院时间，值得临床推广。但由于本研究为单中心研究，样本量少，观察时间短，对于左西孟旦的远期疗效，仍需要进一步研究来证实。

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Levosimendan for the treatment of acute heart failure after valvular replacement

CHEN Hai-yu，WENG Guo-xing，BAO Jia-yin，KE Qiu-qing.

Department of Cardiovascular Surgery，Fujian Provincial Hospital，Fujian Medical University，Fuzhou 350001， China

Objective To evaluate the efficacy of Levosimendan in patients with acute heart failure (HF) after valvular replacement. Methods From March 1， 2013 to March 1, 2016, 166 patients with acute heart failure after valvular replacement were randomly divided into two groups. There were 88 patients (the control group) who received conventional anti-HF treatment and the other 78 patients (Levosimendan group) were given same conventional anti-HF treatment plus Levosimendan. All patients had blood test for cardiac enzymes and NT-pro BNP on 1 d before operation and 1 d，7 d after operation. All patients underwent echocardiography before operation and on day 7 after operation for assessment of LVEF, FS and LVEDd. Results No mortality was recorded in both groups. Patients in the levosimendan group had shorter ICU stay [(3.11±2.12) dvs. (5.10±2.45) d,P=0.000] and post-operative hospital stay [(10.20±2.36) dvs. (15.10±3.26) d，P=0.000] than the antrol group. Patients in the levosimendan group needed shorter time to be weaned off from ventilator [(22.40±8.65) hvs. (23.23±7.15) h，P=0.681] as compared to the control but without stastical significance. No differences was found in cardiac enzymes and NT-proBNP levels between the 2 groups 1 day before surgery (allP>0.05) but patients receiving levosimendan had lower levels of CK, CK-MB, cTnT, LDH and NT-proBNP after surgery on both day 1 and day 7 (allP<0.05). There was no difference in echocardiography findings between the 2 groups at baseline before surgery. Improvement in LVEF [(0.59±0.09)%vs. (0.51±0.12)%], FS [(0.33±0.07)%vs. (0.24±0.06)%] and LVEDd[(5.01±0.57) cmvs. (5.98±1.01) cm] was found the levosimendan group as compared to the control with significant difference (allP=0.000). Conclusions Levosimendan help to restore cardiac function in patients with acute heart failure after valvular replacement.

Levosimendan; Valvular replacement operation; Heart function

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.007

福建省卫生厅青年课题(2012/1/5)；福建省医学创新课题(2014-CXB-1)；卫生厅教育联合攻关项目(WJ-FJ-22)；福建省自然基金重点项目(2013Y0101)；福建省立医院优秀青年课题资助(2014064)

350001 福建福州，福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院心血管外科

R542.5

2016-06-17)