华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效与安全性Meta分析

田怀平 高蕙敏 杨 萍 唐跃年

(上海交通大学医学院附属新华医院，上海，200092)



华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效与安全性Meta分析

田怀平 高蕙敏 杨 萍 唐跃年

(上海交通大学医学院附属新华医院，上海，200092)

目的：采用Meta分析的方法，评价华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效及安全性。方法：计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，检索时限为从建库至2015年10月，收集华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的临床试验。由两位研究者按照纳入与排除标准，独立进行文献筛选、资料提取和评价纳入研究的方法学质量，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，并对发表偏倚进行检验。结果：共纳入19项研究，1 481例肝癌患者。Meta分析结果显示：华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌，可以提高近期疗效和远期疗效，改善生活质量，部分减少不良反应。结论：华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌优于单纯TACE治疗。

肝癌；原发性肝癌；华蟾素；肝动脉化疗栓塞；Meta分析

原发性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)是恶性程度最高的肿瘤之一，每年全球新发病例约75万人，死亡病例约70万人，中国人占半数以上[1]。PLC起病隐匿，大多数患者晚期确诊，丧失了手术机会，经导管肝动脉化疗栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)等介入疗法是晚期肝癌公认的首选治疗[1-2]。TACE使化疗药物直接进入肿瘤组织，抗肿瘤作用增强但并发症较多，易造成肝、肾功能损害，机体免疫力下降等，导致患者生活质量降低甚至治疗中断[3]。寻找增强疗效，降低不良反应，改善患者生存质量的联用药物是目前的研究热点之一[3]。

华蟾素是中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的表皮中的提取成分，对多种肿瘤具有明显的治疗作用，能够延长患者生存时间，提高机体免疫力，同时对放化疗具有一定的增效减毒作用[4]。华蟾素联合TACE或通过TACE给药治疗肝癌，获得了较好的疗效[5-6]。樊新星和周昕等人曾对华蟾素应用于肝癌分别进行Meta分析，但由于论文发表较早，纳入研究数量较少，评价指标不够完整，难以对临床进行系统性的指导[5-6]。本研究纳入近年新研究成果，对华蟾素联合TACE治疗原发性肝癌进行较为全面的系统评价，为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料检索 检索PubMed、Medline、The Cochrane Library、EMbase、中国期刊全文数据库、中国维普数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库，收集所有华蟾素联合TACE治疗PLC的临床试验。采用主题词、关键词检索，结合文献追溯等方法。英文检索词：liver cancer、hepatocellular carcinoma、cinobufacini、huachansu、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、clinical trail组合。中文检索词：肝癌、原发性肝癌、华蟾素、肝动脉介入化疗栓塞、肝动脉化疗栓塞等。文种限中、英文，检索时限为从建库至2015年10月。同时，手工追索纳入研究的参考文献。

1.2 纳入与排除标准 所有病例为经临床、超声、CT或MRI以及血清甲胎蛋白检测和经皮肝穿刺活检确诊为原发性肝癌患者。无年龄、性别限制，无重要脏器功能障碍及远端转移，近1个月未接受抗肿瘤治疗。

1.3 干预措施与结局指标 干预措施：试验组为常规TACE联合华蟾素注射液全身给药的治疗方案；对照组为常规TACE治疗方案。主要结局指标：近期疗效和远期疗效、生活质量。次要结局指标：不良反应发生情况。近期疗效按实体瘤疗效评价标准判断完全缓解、部分缓解、稳定和恶化。以完全缓解人数+部分缓解人数统计有效率，完全缓解人数+部分缓解人数+稳定人数之和计算疾病控制率。远期疗效指标为生存率。生活质量评定采用卡氏评分法。治疗前及治疗后查血甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。不良反应按WHO统一标准评价。

表1 纳入研究的基本情况和方法学质量评分

表2 近期疗效、远期疗效和AFP下降率的Meta分析结果

注：*P<0.05，差异有统计学意义。

表3 生活质量和不良反应发生率的Meta分析结果

注：*P<0.05，差异有统计学意义。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane手册5.0版偏倚风险评估工具[7]，两位研究者各自独立评价纳入文献质量。评价内容：1)随机分组方法是否正确；2)分配隐藏是否采用；3)是否盲法；4)结局指标的评估是否盲法；5)结果数据是否完整(是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析)；6)报告结果是否存在选择性；7)其他偏倚。以上各条目按“是”(低偏倚风险)得1分、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)不得分。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.2软件，计数资料计算比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI；计量资料计算均数差值(Mean Deviation，MD)和标准化均数差(Standard Mean Deviation，SMD)及其95% CI。假设检验采用Z检验，用Z值和P值表示。各纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验。如果各研究间同质，使用固定效应模型(Fixed Effects Model，FE)；若各研究间存在异质性，使用随机效应模型(Random Effects Models，RE)。并对纳入研究进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般状况及方法学质量评价 初检出有关文献139篇。其中Pubmed数据库19篇，Cochrane图书馆1篇，中文数据库合计119篇。经去重、阅读文题和摘要，初筛出36篇文献。逐篇仔细阅读全文进一步筛选，排除空白研究、非临床试验、不同干预方式、数据不完整的文献。最终纳入19项研究[8-26]进行Meta分析，共1 481例PLC患者，其中华蟾素联合TACE治疗组729名患者，单纯TACE治疗组752名患者。采用Cochrane手册5.0版RCT的偏倚风险评估工具对于纳入研究进行方法学质量评价，18项研究[8-25]采取了随机方法分组，所有研究[8-26]均未描述分配隐藏情况和盲法。2项研究[9-26]判断为中度偏倚风险，其余17项研究[8,10-25]判断为轻度偏倚风险。纳入研究的基本情况和方法学质量评价结果见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 近期疗效和远期疗效 本系统评价通过完全缓解率、部分缓解率、稳定率、恶化率、有效率和疾病控制率进行近期疗效评价。纳入的17项研究[8-12,15-26](n=1291)报告了近期疗效，各研究间无异质性(I2=0%)，采用固定效应模型分析。华蟾素联合TACE和单纯TACE治疗方案比较，完全缓解率和稳定率2组相当，差异无统计学意义。但部分缓解率、有效率和疾病控制率，联合组均高于TACE组；恶化率联合组低于TACE组。提示华蟾素联合TACE近期疗效优于单纯TACE治疗。见表2。

通过半年生存率、1年生存率、2年生存率和3年生存率进行远期疗效评价。纳入的14项研究[8-14](n=1158)报告了远期疗效，各研究间无异质性(I2=0%)，采用固定效应模型分析，半年生存率联合组和TACE组的差异无统计学意义，1-3年生存率联合组均高于TACE组。提示华蟾素联合TACE远期疗效优于单纯TACE治疗。见表2。

纳入的3项研究[10,23,25](n=248)报告了AFP的下降情况，Meta分析结果提示，华蟾素联合TACE治疗，和单纯TACE组比较，AFP下降人数相当。见表2。

2.2.2 生活质量与不良反应 评价化疗方案的要素之一是患者生活质量与不良反应。11项研究[9,11-13,15-16,18-22](n=682)报告了患者生活质量，8项研究[11-13,15,18-20,22](n=489)提取到有效数据，各研究结果间无异质性(I2≈0%，P>0.05)，采用固定效应模型合并，结果显示，华蟾素联合TACE可以明显改善患者生活质量。11项研究[11-14,16-18,21-22,25-26](n=692)报告了不良反应发生情况，7项研究[11-12,16-18,25-26](n=480)提取到有效数据，结果显示，在血小板下降和骨髓抑制发生方面，华蟾素联合TACE优于TACE组，其他不良反应2组差异无统计学意义，提示联用华蟾素并不增加不良反应的发生，还能减少部分不良反应。见表3。

2.2.3 发表偏倚分析 反映近期疗效的有效率在纳入的17项研究中有报道，采用有效率为指标，对纳入研究的进行发表偏倚研究。所得漏斗图对称性尚可，并无漂移于漏斗图之外的研究，未出现明显的发表偏倚，提示研究结果受到发表偏倚的影响较小。见图1。

图1 2组患者有效率比较的漏斗图

3 讨论

作为一种姑息性治疗手段，TACE对于原发性肝癌近期疗效较好，但反复多次的肝动脉化疗栓塞可能会损害患者的肝功能，降低生活质量[3]。近年来，TACE常联用其他治疗手段治疗肝癌，如以华蟾素注射液为代表的扶正祛邪中药，养正消积中药治疗等，联合治疗可以提高疗效，改善患者生活质量，延长生存期。

TACE联合华蟾素治疗原发性肝癌，是一种常见的组合[5-6]。我国原发性肝癌的高发病率与慢性乙型肝炎病毒的高感染率有很大关系[27]。华蟾素对乙肝和肝癌均有效，可通过静脉滴注、单纯华蟾素肝动脉灌注栓塞以及联合TACE等方式治疗肝癌，取得了良好的疗效[5-6]。

在疗效与安全性方面，本系统评价提示，华蟾素联合TACE近期疗效更好，恶化率更低，有效率和疾病控制率均优于单纯TACE治疗。远期疗效1～3年的生存率联合组均高于单纯TACE组。TACE阻断了肝动脉，患者极易出现栓塞综合征，以发热、恶心呕吐、右上腹部(肝区)疼痛、肝脏酶水平升高等为特征，严重影响了生活质量。华蟾素联合TACE可以增加患者生活质量改善人数，并且生活质量下降人数小于单纯TACE治疗。且联用华蟾素并不增加不良反应的发生率，还能减少部分不良反应。

在纳入研究的方法学评价方面，TACE治疗肝癌，通常针对晚期患者，临床研究实施分配隐藏和盲法有一定困难。本研究纳入的所有文献都没有提及分配隐藏和盲法，影响了方法学评价，导致质量普遍中等。另外，纳入的研究普遍缺乏样本含量的估算。纳入研究最大样本量为236例，最小为38例，其中大于100例者为4篇，占总数的20%。样本含量少可能会降低试验结果的精确度，增加Ⅱ型错误的发生率，这也是目前国内随机对照试验普遍质量较低的原因之一，后续研究应该注重设计合理、严格执行的大样本随机双盲对照试验，提供更高质量的证据。

综上所述，TACE联用华蟾素治疗原发性肝癌，疗效优于单纯TACE治疗，并有助于改善生活质量对于肝癌的治疗，是一种较好的选择。希望更大样本量的临床研究进一步证实。

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(2015-12-18收稿 责任编辑：张文婷)

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Cinobufacini Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization for Primary Liver Cancer

Tian Huaiping, Gao Huiming, Yang Ping, Tang Yuenian

(XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

Objective: To assess the efficacy and safety of cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) on patients with primary liver cancer by Meta-analysis. Methods: Databases, such as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, VIP, WanFang Data, CBM and CNKI from to October, 2015 were searched for clinical trials on cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization for primary liver cancer. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2. Results: Nineteen trials were included with a total of 1 481 patients. The results of meta-analysis showed that the treatment group was superior to the TACE group in terms of short-term efficacy and long-term efficacy, improving the quality of life and causing less adverse reaction partly. Conclusion: Cinobufacini combined with TACE are comparatively more efficient and safer for primary liver cancer.

Liver cancer; Hepatocellular carcinoma; Cinobufacini; Huachansu; Transcatheter arterial chemoembolization; Meta-analysis

田怀平(1974.07—)，女，硕士研究生，主管药师，研究方向：临床药学、循证医学，E-mail:thp1998@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.058