对短期服用甲巯咪唑致粒细胞缺乏症患者的药学监护

雷有颖，杨 燕，付联强，马岩敏#

(1.西安市第九医院药剂科，陕西 西安 710054； 2.第四军医大学唐都医院药学部，陕西 西安 710038)



对短期服用甲巯咪唑致粒细胞缺乏症患者的药学监护

雷有颖1*，杨 燕2，付联强1，马岩敏1#

(1.西安市第九医院药剂科，陕西 西安 710054； 2.第四军医大学唐都医院药学部，陕西 西安 710038)

目的：探讨临床药师对短期服用甲巯咪唑导致粒细胞缺乏症患者的药学实践，总结经验与体会。方法：介绍临床药师参与1例甲状腺功能亢进心脏病患者的诊疗经过，对其治疗过程中出现的粒细胞缺乏症及血小板计数降低情况进行分析，提出合理的干预措施。结果：在临床药师的参与下，患者中性粒细胞计数逐渐升高，病情逐渐好转。结论：临床药师对药物所致粒细胞缺乏症患者提供药学监护，充分发挥了作用，尽早干预并给予患者适宜的对症治疗，提高了药物治疗的有效性和安全性。

甲状腺功能亢进症； 甲巯咪唑； 粒细胞缺乏症； 血小板计数降低； 药学监护

甲状腺功能亢进症是内分泌系统常见疾病，甲巯咪唑是其主要治疗药物。血液系统损害是甲巯咪唑较常见的一类不良反应，轻度表现为白细胞计数(WBC)降低，严重时可致粒细胞缺乏症、全血细胞减少症、再生障碍性贫血等。现报道1例患者使用甲巯咪唑后出现粒细胞缺乏症、感染加重以及血小板计数(PLT)明显降低等情况，提醒使用抗甲状腺药时应注意其对血液系统的影响，给予及时停药以及对症处理，以免病情进一步恶化。

1 病例资料

某女性患者，56岁，1年半前因“恶心、呕吐”于第四军医大学唐都医院(以下简称“我院”)消化科就诊时查甲状腺功能五项提示甲状腺功能亢进症，未予重视；1年前患者出现消瘦、乏困、大便次数增多症状，大便1日约4～5次、不成形，体质量进行性下降，约下降5 kg；半年前出现心悸、胸闷症状，伴有多汗，活动后加重，夜间可平卧，仍未予重视；1周前出现双下肢水肿症状，晨轻暮重，病情逐渐加重，夜间胸闷症状明显；2 d前受凉后出现咽干、咽痛症状；1 d前就诊于内分泌科门诊，诊断为“甲状腺功能亢进症、甲状腺功能亢进性心脏病”，给予甲巯咪唑10 mg、口服、1日3次，富马酸比索洛尔片2.5 mg、口服、1日1次对症治疗。为进一步诊治，以“间断恶心、呕吐1年半，心悸、胸闷半年”之主诉入院。

入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏105次/min，呼吸28次/min，血压(收缩压/舒张压)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，体质量64 kg，体质量指数26.0 kg/m2；甲状腺功能亢进症面容，皮肤潮湿，口唇轻度发绀，咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ°肿大。甲状腺Ⅰ°肿大，未触及结节，未闻及血管性杂音；心率124 次/min，心音有力，心律不齐，第一心音强弱不等，未闻及杂音；双下肢中度凹陷性水肿，其余未见明显异常。辅助检查：心电图检查结果显示，异位节律，异常心电图，心房颤动；心脏超声检查结果显示，左心室壁广泛性心肌供血不足(除下壁及下侧壁外)，双心房扩大，心包积液(少量)，二尖瓣、三尖瓣重度关闭不全，肺动脉瓣轻度关闭不全，左心室收缩功能减退，左心室射血分数0.36；甲状腺功能检查结果显示，三碘甲状腺原氨酸(T3)2.635 ng/ml，甲状腺素(T4)196.522 ng/ml，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)6.633 pg/ml，游离甲状腺素(FT4)33.052 pg/ml，促甲状腺激素(TSH)0.469 μIU/ml，TSH受体抗体(TRAb)阴性，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)146.855 IU/ml(阳性)。

初步诊断：甲状腺功能亢进症，甲状腺功能亢进性心脏病；慢性心功能不全，心律失常，心房纤颤；慢性浅表性胃炎。

2 治疗经过与药学监护

2.1 甲巯咪唑给药过程与药学监护

入院前1日患者于门诊给予甲巯咪唑10 mg、口服、1日3次，入院后继续此抗甲状腺功能亢进症治疗方案，同时给予减轻心脏前后负荷、减缓心率、降低心肌耗氧量、营养心肌等治疗改善心功能。

入院第5日，血常规检查结果显示，WBC 3.35×109/L，中性粒细胞计数(NEUT)1.07×109/L，PLT 98×109/L。由于自身免疫、高代谢状态及高甲状腺素的毒性作用等因素，约36%的甲状腺功能亢进症患者可出现WBC偏低[1]；抗甲状腺药所致粒细胞缺乏症(外周血NEUT<0.5×109/L)的发生率为0.3%～0.6%[2]。药师分析，患者发现甲状腺功能亢进症1年半，入院时查血常规结果示WBC、NEUT均在正常值范围内，服用甲巯咪唑(30 mg/d)5 d后WBC、NEUT急剧降低(WBC<4.0×109/L、NEUT<1.5×109/L)，这可能是抗甲状腺药甲巯咪唑所致，建议密切监测患者血常规变化。

入院第6日，复查血常规结果显示，WBC 2.89×109/L，NEUT 1.02×109/L。甲巯咪唑引起的中性粒细胞减少症呈剂量依赖性，发生WBC计数降低，但NEUT>1.5×109/L，通常不需要停药，减少药物剂量，加用一般升白细胞药如维生素B4、鲨肝醇等；若NEUT<1.5×109/L，应立即停药[3]。该患者WBC、NEUT继续降低，药师建议停用甲巯咪唑，并给予维生素B4、鲨肝醇等升白细胞药治疗。医师采纳建议，开始给予地榆生白片0.3 g、口服、1日3次+维生素B4片20 mg、口服、1日3次+鲨肝醇片100 mg、口服、1日3次升白细胞治疗。但是，医师认为患者合并甲状腺功能亢进性心脏病，入院时有心悸、夜间胸闷、双下肢水肿等心功能不全症状，停药后心脏损害可能进一步加重；且我院血常规检查中NEUT的参考值范围偏低[(1.6～7.3)×109/L]，故暂未停用甲巯咪唑，改为减量处理。需要指出的是，医嘱中鲨肝醇片单次剂量偏大，临床药师查阅文献，该药无超剂量用药的依据支持，建议按照说明书用法与用量给药，以避免体内过量蓄积而增加不良反应发生风险，但未得到采纳。

入院第8日，患者血常规检查结果示NEUT 0.48×109/L，药师建议立即停用甲巯咪唑，并继续升白细胞治疗，并密切监测血常规，必要时给予糖皮质激素、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等[3]处理。医师采纳建议，停用甲巯咪唑，继续给予地榆生白片、维生素B4、鲨肝醇等促进白细胞增生。

入院第11日，连续监测患者血常规结果示WBC、NEUT和PLT水平逐渐升高，胸闷、心悸、下肢水肿等症状逐渐缓解，给予升白细胞药带药出院。患者住院期间血常规各项指标变化情况见表1。

表1 患者治疗过程中血常规各项指标变化情况

2.2 抗感染治疗与药学监护

患者入院前有受凉、咽痛史，入院时体格检查示口唇轻度发绀，咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ°肿大；入院第4日咽痛症状加重，伴发热、咳嗽、咳痰，体温最高38.0 ℃，咽部充血明显，双侧扁桃体Ⅲ°肿大，诊断为上呼吸道感染、急性扁桃体炎。患者感染加重可能与NEUT降低有关。粒细胞缺乏症患者合并感染早期症状以咽痛、咳嗽、发热等上呼吸道感染症状多见[4]。临床药师建议留取痰液标本做病原学检测及药物敏感性试验，作为抗菌药物方案调整的参考依据。患者近期未使用抗菌药物，医师拟给予青霉素抗感染及化痰等对症治疗。一般粒细胞减少/缺乏症患者最常见的病原菌为凝固酶阴性葡萄糖球菌、金黄色葡萄糖球菌、链球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科[5]，革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌分布无明显差异[4]，经验性用药宜选择广谱抗菌药物。药师推荐使用头孢唑肟，得到医师采纳。用药后，患者体温逐渐降至正常，咽痛、咳嗽等上呼吸道感染症状逐渐好转。

2.3 患者教育和随访

甲状腺功能亢进症是消耗性疾病，饮食应以高热量、高蛋白、高维生素、适量脂肪和钠盐摄入为原则，少用辛辣、刺激性佐料，忌烟酒、浓茶、咖啡等；注意避免富含碘的食物如海带、紫菜、含碘盐等，以及含碘的药物如胺碘酮、西地碘含片等；同时，避免精神刺激和过度疲劳，保持心情舒畅。出院1周后，患者于门诊复查血常规结果显示，WBC 3.71×109/L，NEUT 1.85×109/L，PLT 127×109/L，未诉咽痛、咳嗽、乏力等不适。1个月后，复查血常规结果显示，WBC 4.36×109/L，NEUT 2.38×109/L，PLT 144×109/L，提示WBC和PLT恢复正常，停用升白细胞药；复查肝功能无异常；复查甲状腺功能，仍提示T3、T4偏高，TSH低。

3 讨论

3.1 甲巯咪唑致粒细胞缺乏致

临床上常用的抗甲状腺药以硫脲类化合物(包括硫氧嘧啶类和咪唑类)为主，咪唑类常用甲巯咪唑，其是治疗甲状腺功能亢进症的首选药物[6]。肝功能异常和白细胞计数降低是甲巯咪唑的主要不良反应，粒细胞缺乏症是最严重的不良反应[7]。多数患者的粒细胞缺乏症发生于最初大剂量治疗的2～3个月，或再次用药的1～2个月，也可发生于服药的任何时间[3]。该患者服用甲巯咪唑治疗，肝功能未见异常，服药5 d后即出现WBC和NEUT降低，第8日NEUT低至0.48×109/L，如此短时间内发生粒细胞缺乏症的报道较少见。甲巯咪唑致粒细胞缺乏症可能与免疫反应及直接药物毒性有关。药物作为半抗原与敏感抗体内白细胞结合成抗原，刺激人体产生白细胞抗体-白细胞凝集素，重复给药时抗体附着在粒细胞表面，引起粒细胞凝集，破坏白细胞，导致粒细胞缺乏症[8]。药物选择性抑制粒细胞核酸代谢，使粒细胞成熟障碍，与甲巯咪唑的剂量有关[5，9]。因此，在用药前和用药期间应注意监测血常规，在用药的最初2个月建议每周监测，以便及时发现异常，早期进行干预。

3.2 甲巯咪唑致粒细胞缺乏症的处理

甲巯咪唑引起的WBC降低往往是可逆的，一般经升白细胞药治疗1～4周后WBC恢复正常，少数患者治疗1周左右WBC恢复正常[10-11]。粒细胞缺乏症患者大多数经停药，给予注射G-CSF、升白细胞药、糖皮质激素及抗感染等对症治疗后均转归良好。有学者认为，如果NEUT为1.0～1.5×109/L，可暂不停药，密切监测血常规；若NEUT<1.0×109/L，应停用抗甲状腺药[1-2]。该患者出现粒细胞缺乏症后立即停药，继续升白细胞药治疗，WBC、NEUT逐渐升高，出院后1个月复查血常规基本恢复正常。也有文献报道[12]，儿童患者在甲巯咪唑用药后仅出现1次粒细胞缺乏症，服用鲨肝醇片后，NEUT恢复正常，在严密的随访过程中并未停药。该患者后续甲状腺功能亢进症的治疗可改用131I或手术方式。

3.3 甲巯咪唑致PLT计数降低

抗甲状腺药致WBC、NEUT降低的报道较为多见，而PLT计数降低的报道相对较少。该患者服用甲巯咪唑后不仅出现WBC、NEUT进行性降低，PLT也不断降低。患者入院时PLT在正常值范围内但接近低限，可能是甲状腺功能亢进症导致血小板寿命缩短，造成患者PLT偏少；服用甲巯咪唑5 d后PLT低于正常值，可能是甲巯咪唑进一步加剧了PLT的降低。已有患者服用抗甲状腺药出现PLT降低的报道[13-14]，且其程度与甲巯咪唑用量的多少呈正相关；PLT降低与服药时间有关，服药5 d可发生PLT降低，降低最明显多见于14 d～4个月，长者可达3年。甲状腺功能亢进症伴PLT计数降低患者经用甲巯咪唑治疗后，PLT降低更明显[15]。因此，甲巯咪唑引起的PLT降低亦不容忽视。

综上所述，临床药师参与了该病例的治疗过程，对治疗过程中出现的不良反应进行及时分析，并与医师交流、提出相关建议，避免病情进一步恶化，并对患者进行用药教育、随访等。临床药师应选好切入点，深入临床进行药学监护，评估治疗效果，密切关注药品不良反应，给予合理的干预措施，提高患者治疗的有效性和安全性。

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Pharmaceutical Care for Patients with Agranulocytosis Induced by Short-term Use of Thiamazole

LEI Youying1， YANG Yan2， FU Lianqiang1， MA Yanmin1

(1.Dept.of Pharmacy，the Ninth Hospital of Xi’an，Shaanxi Xi’an 710054，China； 2.Dept.of Pharmacy，Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University，Shaanxi Xi’an 710038，China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole, and to summarize the experiences and perspectives. METHODS: To introduce the treatment process of a patient with hyperthyroid heart disease participated by clinical pharmacists; the clinical pharmacists analyzed the agranulocytosis and thrombocytopenia during treatment and put forward rational intervention measures. RESULTS: With the participation of the clinical pharmacists, the neutrophil count of patients were gradually increased, and the patients got better with time. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists play their full part in pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole and give early intervention and suitable symptomatic treatment for patients, which improve the effectiveness and safety of drug treatment.

Hyperthyroidism； Thiamazole； Agranulocytosis； Thrombocytopenia； Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2016)10-1425-03

2016-06-13)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：leiyouying406@163.com

#通信作者：副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：yanmm18@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.045