不同剂量米非司酮预防卵巢巧克力囊肿术后复发的临床观察

冯晓丹，李 岚，郭 洁，季 静，徐文怡，顾丹萍，史益凭，姚 敏，张保华

(上海市浦东新区浦南医院妇产科，上海 200123)



不同剂量米非司酮预防卵巢巧克力囊肿术后复发的临床观察

冯晓丹，李 岚，郭 洁，季 静，徐文怡，顾丹萍，史益凭，姚 敏，张保华

(上海市浦东新区浦南医院妇产科，上海 200123)

目的 观察不同剂量的米非司酮在预防卵巢巧克力囊肿剥除术后复发的临床效果。方法 选取卵巢巧克力囊肿患者64例，腹腔镜下卵巢囊肿剥除术后随机编入3组，分别使用超小剂量米非司酮6.25mg/d(A组)、小剂量米非司酮12.5mg/d(B组)和促性腺激素释放激素类药物(达菲林)(C组)，疗程均为3个月并随访1年，观察各组复发率及不良反应情况。结果 术后1年的各组复发率比较有显著性差异(χ2=6.018，P<0.05)，A组复发率最高(30.43%)，C组复发率最低(6.67%)。A组患者术前和术后用药第3个月子宫内膜厚度无显著性差异(t=1.263，P>0.05)，B组患者术后用药第3个月子宫内膜厚度显著高于术前(t=3.674，P<0.05)，C组患者术后用药第3个月子宫内膜厚度显著低于术前(t=4.257，P<0.05)。经Fisher确切概率法检验，A组和B组患者术前和用药后子宫内膜病理分型均无显著性差异(P值分别为0.265、0.051，均P>0.05)，C组患者术前和用药后子宫内膜病理分型有显著性差异(P=0.023<0.05)，各组患者用药后均无子宫内膜复杂性增生发生。3组患者总不良反应发生率有显著性差异(P=0.029<0.05)，C组最高(52.94%)。结论 小剂量米非司酮可有效预防卵巢巧克力囊肿术后复发，不良反应相对较小，短期应用未发现子宫内膜异常增生，有临床应用价值。

米非司酮；卵巢巧克力囊肿；复发；子宫内膜增生

卵巢巧克力囊肿又称卵巢子宫内膜异位囊肿，是子宫内膜异位症较常见的类型之一[1]。对于年龄、有生育要求、病变局限于卵巢的患者，多施行腹腔镜下卵巢巧克力囊肿剥除术。因该种手术方式属于非根治性手术，故术后常见的并发症即是囊肿的复发[2]。近年，米非司酮与促性腺激素释放激素类制剂(gonadotrophin releasing hormones，GnRHa)被用于卵巢巧克力囊肿术后的巩固治疗，以预防或者延迟术后复发。有研究表明，米非司酮可以与孕激素受体结合而阻断孕激素发挥作用，因此，临床常用于治疗子宫内膜异位患者[3]。能否进一步降低米非司酮的用量，以达到既可预防术后复发，又可降低对子宫内膜的不良影响的目的，本研究比较了不同剂量米非司酮预防卵巢巧克力囊肿剥除术后复发的疗效及不良反应，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月至2015年2月上海市浦东新区浦南医院妇科收治的、B超诊断为单侧卵巢囊肿、经术后病理确认为巧克力囊肿的患者64例，年龄17～44岁，平均(28.89±2.92)岁，38例患者已经生育，无生育要求，26例患者未生育，告知其米非司酮对生育的可能影响，建议其停药后半年再考虑生育。术前经阴道B超提示卵巢巧克力囊肿可能，直径4.5～7.8cm，根据美国生育协会(The American fertility association，AFS)提出的“修正子宫内膜异位症分期法”均为Ⅲ期，3组患者AFS分期无显著性差异(P>0.05)。所有患者术前6个月内未服用激素类药物治疗内异症，术前肝肾功能无异常，无高血压、糖尿病及肿瘤病史。

1.2方法

1.2.1手术方法

64例患者均行腹腔镜下患侧卵巢囊肿剥除术。进腹后先探查盆腔，按AFS标准分期，依次探查子宫直肠窝、双侧输卵管、双侧卵巢、腹膜表面、膀胱返折腹膜、子宫体等。镜下用双极及超声刀沿囊壁与卵巢皮质交界处自卵巢皮质剥离囊壁，为防止囊壁破裂后囊液溢出可先行吸净囊液，剥离后残余卵巢缝合成形，用生理盐水反复冲洗净腹腔。

1.2.2用药方法

将64例患者随机编入A、B、C组，A组23例：术后辅助口服超小剂量米非司酮(25mg/片)，术后第2天起6.25mg/d，连服3个月。B组24例：术后辅助口服小剂量米非司酮(25mg/片)，术后第2天起12.5mg/d，连服3个月。C组17例：术后辅助应用GnRHa类药物，商品名为“达菲林”，于手术后第3天肌注，3.75mg/次，每4周1次，连续3次。

1.3复发评价标准

患者术后每3个月以经阴道多普勒彩超检查盆腔肿块情况。根据文献报道提出的标准，本次研究将术后3个月后经阴道B超提示“附件区囊性团块、内见光点反射”、观察2个月未消退者定义为“复发”。观察随访1年，复发率=复发例数/全部例数×100%。

1.4不良反应

1.4.1子宫内膜的厚度

患者术后每3个月用经阴道多普勒彩超测量子宫内膜厚度，月经来潮者则月经干净后3～7天内测量。子宫内膜厚度的测量标准：于子宫矢状切面测量子宫内膜双层厚度。

1.4.2子宫内膜病理

患者术前、术后第3个月末分别采用一次性子宫内膜采集器(下称“宫腔刷”)获取子宫内膜成分进行病理检查了解子宫内膜的情况。有月经者采集内膜的时间在月经干净后3～7天，不规则阴道出血者随时采集。

1.4.3其他不良反应

治疗期间观察是否有肝酶(谷丙转氨酶)升高，是否有恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，是否有潮热等低雌激素症状等，视不良反应的程度必要时保肝及对症处理。

1.5统计学方法

数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，多组间计量资料比较采用方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分率)表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1各组术前临床资料比较

3组患者年龄、囊肿大小、术前子宫内膜厚度无显著性差异(均P>0.05)，见表1。

组别例数(n)年龄(岁)囊肿平均直径(cm)术前子宫内膜厚度(mm)A组2328.34±3.475.92±1.245.12±0.83B组2427.56±2.875.63±1.675.90±0.29C组1729.14±2.696.01±1.876.00±0.81χ20.7750.6320.241P0.4520.3390.657

2.2各组术后复发情况比较

术后1年的各组复发率比较有显著性差异(P<0.05)，A组复发率最高(30.43%)，C组复发率最低(6.67%)，见表2。

表2 各组复发率比较

Table 2 Comparison of recurrence rate among 3 groups

组别例数(n)复发例数(n)复发率(%)A组23730.43B组2428.33C组1716.67χ26.018P0.049

2.3各组药物对子宫内膜厚度的影响

A组患者术前和术后用药第3个月子宫内膜厚度无显著性差异(P>0.05)，B组患者术后用药第3个月子宫内膜厚度显著高于术前(P<0.05)，C组患者术后用药第3个月子宫内膜厚度显著低于术前(P<0.05)，见表3。

Table 3 Comparison of endometrial thickness before surgery and after medication among 3 groups ±S)

2.4各组药物对子宫内膜病理的影响

经Fisher确切概率法检验，A组和B组患者术前和用药后子宫内膜病理分型均无显著性差异(均P>0.05)，C组患者术前和用药后子宫内膜病理分型有显著性差异(P<0.05)，各组患者用药后均无子宫内膜复杂性增生发生，见表4。

表4 3组患者术前及用药后子宫内膜病理比较[n(%)]

注：▲为A组术前与用药后子宫内膜病理分型比较，★为B组术前与用药后子宫内膜病理分型比较，◆为C组术前与用药后子宫内膜病理分型比较。

2.5其他不良反应情况

A组服药后未发现明显肝功能异常及消化道反应；B组服药后出现1例(4.17%)谷丙转氨酶轻度升高，经保肝治疗后肝功能恢复正常，有5例(20.83%)出现恶心呕吐等消化道症状，3例(12.50%)出现潮热等低雌激素症状；C组服药后未发现肝酶升高及消化道症状，9例(52.94%)出现较明显的低雌激素症状。停药后不良反应均消失。经Fisher确切概率法检验，3组患者总不良反应发生率有显著性差异(P<0.05)，见表5。

表5 3组患者用药后不良反应比较[n(%)]

3讨论

3.1子宫内膜异位症术后反复情况

子宫内膜异位症是育龄妇女的多发病之一，以卵巢侵犯比较多见，典型病变为单个或多个囊肿，内含暗褐色、似巧克力样糊状血性液体，故称为卵巢巧克力囊肿[4-5]。随着腔镜技术的广泛应用，腹腔镜下行囊肿剥除术已经成为治疗卵巢巧克力囊肿首选方法，尤其是对于年轻、有生育要求的患者，病变直径和术前用药均可影响患者术后反复[6]。因此，卵巢囊肿剥除术后联合药物治疗对于消除或抑制残存的病灶、预防或延缓囊肿复发是非常必要的。

3.2子宫内膜异位症术后用药疗效

米非司酮为19-去甲类固醇、炔诺酮的衍生物，对孕激素和皮质醇受体有高度的亲和力，可直接或间接的影响卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)值抑制卵泡发育，使排卵延迟，结合其诱导黄体溶解作用，使得体内孕激素和雌激素水平下降，诱发一种无周期性的激素模式，从而使异位的子宫内膜逐渐萎缩、吸收，达到治愈的目的。目前米非司酮的使用剂量尚无统一标准，由6.25～25mg不等，目前常用的为12.5mg/d，连续3～6个月。

本研究结果发现，术后1年的各组复发率比较有显著性差异(P<0.05)，C组复发率最低，A组和B组均能在一定程度上防止术后反复，但超小剂量的米非司酮(A组)术后复发率相对较高，为30.43%，B组为8.33%。GnRHa能促进垂体细胞释放LH和FSH，对垂体产生降调节作用而分泌促性腺激素减少，出现暂时性绝经，消除雌激素对病灶的支持和刺激作用，防止异位内膜病灶的继续发展，促进内异症病灶吸收。常用药物为抑那通、达菲林等，用药后可缓解症状，有效防止复发。GnRHa类临床疗效肯定，但具有价格昂贵、依从性低、低雌激素症状及骨质疏松等副反应较强的缺点，长期应用需反向添加治疗[7]。

3.3子宫内膜异位症术后用药安全性

米非司酮近期的副作用主要有肝功能损害，恶心呕吐等，且与剂量相关，与GnRHa类相比较轻且容易恢复。但因米非司酮具有抗孕酮作用，长期服用可使在位的子宫内膜暴露于无孕酮对抗的雌激素环境中，从而导致子宫内膜增生过长；并且长期应用米非司酮，在提高局部雌激素效应的同时也阻断了孕激素对内膜的保护作用，引起子宫内膜组织病理形态、细胞增殖活性异常，从理论上讲增加了子宫内膜恶变的危险性。

本研究结果表明，超小剂量的米非司酮应用(A组)较小剂量应用安全性高，对子宫内膜影响小，国内外有研究表明：米非司酮日剂量25mg或12.5mg、服用3～6个月，部分患者出现子宫内膜不规则增生，且与剂量呈正相关；日剂量降至5mg或10mg6个月后仍有13.9%发生子宫内膜单纯型增生过长，提示即使临床应用小剂量米非司酮也应警惕其对子宫内膜的影响。此外，本研究结果还发现，与小剂量米非司酮及GnRHa类药物相比，3组患者用药后不良反应有显著性差异(P<0.05)，超小剂量米非司酮不良反应发生率最低，而GnRHa类药物不良反应最高，主要表现为低雌激素症状，如潮热、性欲减退、骨质丢失等[8-9]。且超小剂量米非司酮在肝功能、消化道反应及低雌激素症状等方面的不良反应较轻，用药3个月后引起轻度的子宫内膜增厚，未发现复杂性及不典型增生，但是预防复发效果欠佳，临床上也观察到部分患者服药期间仍有月经来潮；而小剂量米非司酮疗效与GnRHa类接近，不良反应尚可接受，短期应用未发现子宫内膜异常增生，且具有廉价、依从性高的优点，推荐临床应用。但是，本研究有一定的局限性，首先，入选的患者样本例数较少，可能对结果有一定的影响，在以后应进行大样本的深入研究。其次，基于米非司酮对于子宫内膜的复杂影响，卵巢巧克力囊肿术后使用米非司酮的最佳剂量、治疗周期等尚需要进一步研究。

[1]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:270.

[2]尹聪,金仙玉.复发性子宫内膜异位症的研究进展[J].现代妇产科进展,2010,19(4):308-310.

[3]吴美红.腹腔镜术后加用小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症[J].河北医药,2012,34(13):1976-1977.

[4]Levy G,Dehaene A,Laurent N,etal.An update on adenomyosis[J].Diagn Interv Imaging,2013,94(1):3-25.

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[8]牛子儒,岳晓静,孔群钰,等.反加疗法在促性腺激素释放激素激动剂治疗内异症中减缓骨量流失的荟萃分析[J],中华妇产科杂志,2013,48(5):338-343.

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[专业责任编辑：舒 静]

Clinical observation of different doses of mifepristone in preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary

FENG Xiao-dan, LI Lan, GUO Jie, JI Jing, XU Wen-yi, GU Dan-ping, SHI Yi-ping, YAO Min, ZHANG Bao-hua

(Department of Obstetrics and Gynecology, Punan Hospital in Pudong New Area of Shanghai, Shanghai 200123, China)

Objective To investigate the clinical effect of different doses of mifepristone on preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary. Methods Totally 64 cases of chocolate cyst of ovary were divided into 3 groups after divest of cyst using abdominoscope. Cases in group A were given ultra-low-dose mifepristone (6.25mg/d), cases in group B were applied with low-dose mifepristone (12.5mg/d) and cases in group C were applied with GnRHa (Diphereline). The course was 3 months and they were followed up for 1 year. Recurrence rates and adverse reactions of 3 groups were observed. Results There was significant difference in recurrence rate after 1 year (χ2=6.018,P<0.05). The highest recurrence rate was found in group A (30.43%) and the lowest in group C (6.67%). There was no significant difference in group A in preoperative endometrial thickness compared to that 3 months after surgery (t=1.263,P>0.05). In group B the endometrial thickness 3 months after surgery was significantly higher than that before surgery (t=3.674,P<0.05), but it was significantly lower in group C (t=4.257,P<0.05). Fisher’s exact probability method revealed that endometrial pathologic classification was not obviously different before surgery and after medication in both group A and group B (Pvalue was 0.265 and 0.051, respectively, bothP>0.05), but significant difference was found in group C (P=0.023<0.05). No complexity of endometrial hyperplasia was found in any group. The total incidence of adverse reactions was remarkably different among 3 groups (P=0.029<0.05) with highest rate in group C (52.94%). Conclusion Low-dose mifepristone could prevent postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary effectively with mild adverse reactions and no endometrial paraplasm after short-term medication. It is valuable in clinical application.

mifepristone; chocolate cyst of ovary; recurrence; endometrial hyperplasia

2016-08-22

上海市浦东新区科技发展基金创新资金(PKJ2013-Y35)；上海市浦东新区卫生系统优秀青年医学人才培养项目(PWRq2013-18)；浦东新区卫生系统重点专科项目(PWZz2013-12)。

冯晓丹(1980-)，女，主治医师，硕士,主要从事妇科肿瘤及子宫内膜癌的筛查和早期诊断工作。

张保华，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.031

R711.7

A

1673-5293(2016)10-1261-04