岐山县中老年人群甲状腺功能指标生物参考区间变化研究

翟志诚，高 洁

（1.宝鸡市岐山县中医医院检验科，陕西 宝鸡722400；2.第四军医大学军队流行病与循证医学教研室，陕西 西安710032）

岐山县中老年人群甲状腺功能指标生物参考区间变化研究

翟志诚1，高 洁2

（1.宝鸡市岐山县中医医院检验科，陕西 宝鸡722400；2.第四军医大学军队流行病与循证医学教研室，陕西 西安710032）

目的 观测陕西省岐山县食用碘盐干预前已成年健康居民的甲状腺功能指标生物参考区间变化。方法 按照美国临床生化研究院（NACB）建议标准选取了从2012年1月至2014年12月期间在本院进行健康体检的1480名35～92岁健康中老年人作为研究对象，按照检测年度、性别分组，检测促甲状腺激素（thyrotropin hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、甲状腺素（tetraiodothyronine，TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free tetraiodothyronine，FT4）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲状腺微粒体抗体（thyromicrosomal antibody，TMAb）七项指标，并建立和比较各分组间甲状腺功能指标生物参考区间的差异。结果 本地区中老年男性人群甲状腺功能指标中TSH、TT3、TT4、TGAb、TMAb三个年度间均存在显著性差异，中老年女性人群甲状腺功能指标中只有TT3、TGAb、TMAb三个年度间存在显著性差异。其中，TGAb、TMAb两项指标随年度增长趋势明显，TGAb、TMAb的P95生物参考区间已由2012年的＜4%分别变为2014年的＜10%及＜8%，整体变化幅度达到或超过100%。结论 2012年至2014年期间，在社会经济环境、生活习惯、地理气候没有发生明显改变的情况下，岐山县研究人群甲状腺自身抗体基线水平的逐年增高，印证了人为干预因素（全民食盐加碘）对陕西省省内自身免疫性甲状腺相关疾病谱的长期影响。同时表明，实时监测并适时调整本地区甲状腺功能检测指标的生物参考区间，对于区域内相关疾病的准确诊断和流行趋势判断具有重要意义。

甲状腺功能； 甲状腺激素； 生物参考区间； 中老年人群

中国是全球碘缺乏大国之一，除上海和部分省份的少数高碘地区外，约 7亿人生活在缺碘地区，碘缺乏病患病率和发病率较高。碘缺乏病（iodine deficiency disorders，IDD）是指由于自然环境碘缺乏而造成胚胎发育到成人期由于摄入碘不足所引起的一组有关联疾病的总称，包括地方性甲状腺肿等。陕西省宝鸡市岐山县位于秦川丘陵地区，具有典型的丘陵地貌特征和独特的风土民俗，居民常年饮用深井地下水，碘缺乏导致的甲状腺疾病曾长期困扰本地区偏远农村和山区群众。1994年国家开始食用盐加碘干预，然而，落后地区的碘盐的普及和推广较慢，2009年岐山县居民食用碘盐覆盖率才达到 100%［1］。碘盐干预对于本地区干预前已成年居民甲状腺功能存在长远的影响，从缺碘环境到适碘环境的突然转变，已引起了陕西省某三甲医院甲状腺疾病住院构成的明显变化［2］，这种影响同样能够反映在本地区该年龄段健康人群体质改变上，从而影响甲状腺疾病诊断所依赖的甲状腺功能生物参考区间的变化。本研究旨在通过对岐山县碘盐干预前已成年的健康人群近三年甲状腺功能检测数据的统计分析，了解本地区在食用碘盐普及后居民甲状腺功能的变化，预测变化趋势，从而建立适应本地区甲状腺功能疾病诊断的动态生物参考区间，减少因生物参考区间的区域性差异造成的漏诊和误诊。

资料和方法

1 研究对象

收集2012年1月至2014年12月在宝鸡市岐山县中医院进行健康体检的35岁以上无甲状腺疾病居民1480人作为研究对象，按照时间分为三组：①2012年组521人，平均年龄 60.3±12.7岁（35～91岁）；②2013年组425人，平均年龄 60.1±12.9岁（35～92岁）；③2014年组534人，平均年龄61.8± 12.9岁（35～87岁）。本研究使用美国临床生化研究院（NACB）建议标准对研究对象进行筛选［3］。研究对象入选标准：①无甲状腺疾病家族史、既往史者或其他自身免疫性疾病；②无服用甲状腺疾病药物史；③无甲状腺肿大或明显结节；④无甲状腺超声异常；⑤自我感觉健康状况良好（无疲乏、紧张、抑郁等）。

2 标本收集与检测

体检人群要求前一天晚餐后禁食，第二天早 8点空腹静脉采血 5mL装入促凝管中，立即以3000rpm离心5min分离血清，放置于 2～8℃标本保存柜中，并在 3小时内开始促甲状腺激素（TSH）、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb甲状腺功能七项检测。检测方法为放射免疫分析法，试剂盒采用潍坊三维生物工程集团有限公司提供的配套试剂盒，分析仪器为中佳 GC-2016型γ-计数仪。标本采集和检测期间实验室按照标准严格进行室内质量控制，内分泌项目（性激素7项、甲状腺激素5项）室间质量评价指标为100%，试剂盒各血清指标的批内CV、批间CV均＜15%。

3 统计学处理

以上各组所得的全部数据从LIS系统查询，进行查重和数据筛选后，隐去患者姓名导入到EXCEL表格中。应用SPSS18.0统计软件进行统计学分析。首先对三组数据患者年龄进行正态分布检验，并在已知年龄呈现正态分布的情况下进行了单因素方差分析（one-way ANOVA），排除年龄分组造成的数据偏倚。然后，分组验证 TSH、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb甲状腺功能七项检测数据的正态性。其中，TT3、TT4、FT3、FT4符合正态分布，各组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）；TSH、TGAb、TMAb呈现非正态分布，各组间比较采用非参数检验（Kruskal-Wallis检验），P＜0.05为具有统计学意义。根据国家临床实验室检验项目参考区间制定标准 （WS／T402-2012）［4］，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb各年度分组选择95%可信区间作为生物参考区间，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用P2.5为下限，P97.5为上限，TGAb、TMAb使用P95为上限。

结 果

2012年度参考样本组包含 521名参考个体，其中男性164名，女性357名。如表1所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作为生物参考区间上下限，TGAb、TMAb使用 P95为参考区间上限，分别得到2012年本地区中老年人群甲状腺功能7项的总体参考区间、男性参考区间、女性参考区间。

表1 2012年度中老年人群甲状腺功能指标生物参考区间

2013年度参考样本组包含425名参考个体，其中男性137名，女性288名。如表2所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作为生物参考区间上下限，TGAb、TMAb使用P95为参考区间上限，分别得到2013年本地区中老年人群甲状腺功能7项的总体参考区间、男性参考区间、女性参考区间。

表2 2013年度中老年人群甲状腺功能指标生物参考区间

（续表2）

2014年度参考样本组包含 534名参考个体，其中男性204名，女性330名。如表3所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作为生物参考区间上下限，TGAb、TMAb使用 P95为参考区间上限，分别得到2014年本地区中老年人群甲状腺功能7项的总体参考区间、男性参考区间、女性参考区间。

表3 2014年度中老年人群甲状腺功能指标生物参考区间

如表4所示，在三个年度分组中，按性别分别计算甲状腺功能指标组间比较 TT3、TGAb、TMAb均有显著性差异（P＜0.01）；TSH、TT4只在男性各年度分组中存在显著性差异（P＜0.05）；FT3、FT4在组间、各组两两比较均不存在显著性差异（P＞0.05）。

表4 各年度血清甲状腺功能指标 TSH［M（P2.5-P97.5）］、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb［M（＜P95）］、TMAb［M（＜P95）］比较

讨 论

本研究选取了 1480名国家食用碘盐干预前已成年健康体检居民作为研究对象，能够初步了解2009年岐山县食用碘盐达到 100%覆盖以后，健康居民甲状腺功能基线数据的改变。岐山县中医院门诊量约占本县总门诊量的30%以上，研究对象选择具有区域代表性。有早期研究报道［5］，全民食盐加碘前后对甲状腺疾病的发病率有影响，干预后甲状腺功能亢进（甲亢）和桥本氏病的发病率有明显上升，且增加趋势可以持续3至5年，对于食用碘盐干预前已满35岁的人群影响明显。

根据本研究结果，岐山县中老年男性人群甲状腺功能指标中TSH、TT3、TT4、TGAb、TMAb三个年度间存在显著性差异，岐山县中老年女性人群甲状腺功能指标中只有TT3、TGAb、TMAb三个年度间存在显著性差异。其中，TGAb、TMAb两项指标随年度增长趋势明显，TGAb、TMAb的P95生物参考区间已由2012年的＜4%分别变为2014年的＜10%及＜8%，整体变化幅度达到或超过100%。横向比较国内其他地区 TSH、TT3、TT4、FT3、FT4生物参考区间［6］，岐山县研究人群TSH下限值（0.20～0.22 mIU／L）明显偏低，TT3、TT4上下限均低于国内其他地区，FT3下限（2.11～2.24 pmol／L）低于国内其他地区而上限（8.03～9.43 pmol／L）高于国内其他地区，参考范围较宽。结果表明，研究人群TSH血清水平偏低，垂体TSH细胞呈现轻微抑制状态，甲状腺自身免疫状态变化明显，健康人群中体内甲状腺自身抗体基线水平逐年增高。

从缺碘环境到适碘环境的突变，经历多次碘量调整后，导致甲状腺疾病谱的改变，在陕西省主要表现为2006年以来结节性甲状腺肿（碘性）、甲状腺功能亢进、甲状腺恶性肿瘤住院病人的迅速增加［2］。最新免疫学研究表明，甲亢的发生也与自身免疫反应有关，甲亢患者体内可长期存在的多种抗甲状腺细胞成分的抗体，如甲状腺刺激性抗体（TSA）等，或存在长效甲状腺刺激物（LATS）生成激活物，如植物血凝素（PHA）等，这些物质可导致甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的产生，兴奋甲状腺功能，引起甲亢或甲亢复发。另外，TGAb、TMAb作为器官特异性甲状腺自身抗体，在甲状腺普通细胞和肿瘤细胞中均可表达，在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）中表现为偏高［7］，自身免疫性甲状腺疾病也常常表现为甲状腺功能紊乱（甲亢、甲减）。虽然 TGAb不能作为甲状腺肿瘤的诊断指标，但是对于肿瘤的辅助诊断和术后治疗具有重要价值［8］。

2012年至 2014年期间，在本区域社会经济环境、生活习惯、地理气候没有发生明显改变的情况下，岐山县研究人群甲状腺自身抗体基线水平的逐年增高，印证了人为干预因素（全民食盐加碘）对陕西省省内自身免疫性甲状腺相关疾病谱（包括甲亢等）的深远影响。同时，研究也表明实时监测并适时调整本地区甲状腺功能检测指标的生物参考区间，对于区域内相关疾病的诊断和流行趋势判断具有重要意义。

［1］田省鱼.2007年-2011年岐山县居民食用碘盐监测结果分析.中国卫生检验杂志，2011，21（11）：2814.

［2］曹轶，夏结来，李婵娟，等.全民食盐加碘对甲状腺疾病住院构成的影响.中国卫生统计，2012，29（2）：236-237.

［3］Baloch Z，Carayon P，Conte-Devolx B，et al.Laboratory medicine practice guidelines.Laboratory supportforthediagnosisand monitoring of thyroid disease.Thyroid，2003，13（1）：3-126.

［4］WS／T402-2012.临床实验室检验项目参考区间的制定.北京：中国标准出版社，2012.

［5］陈志辉，何萌，王木华，等.福州市区全民食盐加碘前后甲状腺功能亢进发病率动态分析.中国地方病杂志，2002，21（02）：149-151.

［6］王昊，卓广超.杭州地区成人血清甲状腺相关激素正常参考范围调查.现代实用医学，2011，23（3）：322-324.

［7］徐伟良，聂芙蓉，曹绮雯，等.血清甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体对自身免疫性甲状腺疾病的诊断价值.实用临床医学杂志，2014，18（5）：10-12.

［8］Evans C，Tennant S，Perros S.Thyroglobulin in differentiated thyroid cancer.Clin Chim Acta，2014，444（4）：310-317.

（檀叶青编辑）

The Variance of Thyroid Hormones Reference Range in Aged Population in Qishan Area

ZHAI Zhi-cheng，GAO Jie
（Department of Clinical Medicine Laboratory，Qishan Traditional Chinese Medicine Hospital，Baoji 722400，China）

Objective To explore the changes of reference range of thyroid hormones in aged population in Qishan area，who had arrived at manhood before the national salt iodination intervention started.Methods From 2012 to 2014，1480 disease-free aged individuals（＞35 age）were selected and divided into three groups according to their participation year.The serum levels of TSH，TT3，TT4，FT3，FT4，TGAb and TMAb in all groups were detected by radioimmunoassay.A series of reference range of thyroid hormones were calculated by each group.Results In males，the TSH，TT3，TT4，TGAb and TMAb levels between these three years had significantly difference.In females，only TT3，TGAb and TMAb had significantly difference.In this study population，TGAb and TMAb refence limit P95levels were significantly increased in study period，from both 4%to 10%for TGAb and 8%for TMAb.From 2012 to 2014，under these circumstances without changing in the socio-economic environment，lifestyle and climate in Qishan area，the baseline on thyroid autoantibody levels increased，confirmed risk factor of the long-term effect of autoimmune thyroid disease，which was correlated the human intervention of salt iodination in Shaanxi Province.Conclusion The results in this study indicate that monitoring and adjustment in time of the local biological reference range for thyroid hormones detection is important for the accurate diagnosis and prediction of epidemic trend of thyroid related diseases.

Thyroid function； Thyroid hormones； Reference range； Aged population

10.11748／bjmy.issn.1006－1703.2016.01.012

2015-06-17；

2015-11-12

国家自然科学基金面上项目（编号：81472988）

翟志诚，男，主任

高洁，博士，实验师。Email：48009520＠qq.com