血尿酸在老年2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展中的预测价值

朱 锋 魏佳平 黄 斌 杨雪辉 金雅美

(浙江大学城市学院医学院,浙江 杭州 310015)



血尿酸在老年2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展中的预测价值

朱 锋 魏佳平1黄 斌2杨雪辉1金雅美1

(浙江大学城市学院医学院,浙江 杭州 310015)

目的 探讨血尿酸(UA)在老年2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展中的预测价值。方法 将385例老年2型糖尿病患者根据肝脏彩超结果分为肝纤维化组组195例和对照组190例。调查糖尿病病程，测量体重、身高；检测血小板计数(PLT)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转移酶(ACT)、血肌酐(Scr)、SUA；测定24 h尿量，计算UA清除率和UA排泄分数。肝纤维化组根据血UA分为高UA组42例和正常UA组153例，分别计算非酒精性脂肪性肝病纤维化评分。结果 肝纤维化组高UA血症的患病率(21.5%)明显高于对照组(8.9%)(P<0.05)；高UA组预测晚期肝纤维化进展率为35.7%，显著高于正常UA组(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纤维化率正常UA组与高UA组差异无统计学意义(15% vs 11.9%，P>0.05)。结论 血UA在老年2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病患者的肝纤维化进展中具有一定的预测价值，结合非酒精性脂肪性肝病纤维化评分，为高危人群的评估和防治提供依据。

血尿酸；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；肝纤维化

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝小叶病变为主，以肝细胞脂肪变性和脂肪沉积为病理特征，但患者无过量饮酒史的临床综合征，可发展为肝硬化，从而增加肥胖患者及糖尿病患者的死亡率，是代谢综合征的一个组分及心血管疾病的危险因素〔1～3〕。Li 等〔4〕研究表明,高尿酸(UA)血症与NAFLD密切相关，血SUA水平升高是NAFLD的独立危险因素。本研究探讨血UA在2型糖尿病(T2DM)患者早期识别晚期肝纤维化进展的NAFLD患者中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2013年10月老年T2DM患者385例，其中男性197例，女性188例;平均年龄(67.1±13.4)岁。根据多普勒超声影像检测结果，并发NAFLD患者为肝纤维化组195例，男性122例，女性73例，平均(68.2±14.1)岁，平均病程(5.8±4.2)年；无并发NAFLD者为对照组190例，男性75 例，女性115例，平均年龄(65.6±12.6)岁，平均病程(5.5±3.7)年。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 T2DM符合1999年WHO提出的糖尿病诊断标准。NAFLD符合2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》诊断标准。并发组参照2013年中华医学会内分泌学分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》诊断标准分组，高UA血症组男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L，分别计算肝纤维化评分。所有入选病例排除有饮酒习惯及药物引起的产生继发性NAFLD的因素；排除病毒性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病、胆道梗阻、妊娠和哺乳等；排除糖尿病急性并发症、急性感染、近期手术和创伤等应激状态者；排除近期服用利尿剂和降尿酸药物者。

1.2.2 调查内容 包括年龄、性别、糖尿病病程、烟酒嗜好、糖尿病家族史；测量腰围和体重，计算体重指数(BMI)。

1.2.3 血液样本收集及测定 受试者空腹8 h以上，清晨抽取肘正中静脉血样，采用日立7180全自动生化分析仪检测生化学指标，包括空腹血糖(FPG)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血UA和血常规。采用放射免疫法测定24 h尿定量尿肌酐(Ucr)、尿UA。相关指标的计算:UA清除率(ml/min)=尿UA×59.48×100/(血UA×1 440);UA排泄分数(%)=(SUA×Ucr)/(Scr×UUA);肾小球滤过率(eGFR)的估算：eGFR(ml/min-1·1.73 m-2)=175×Scr-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)。以上指标测定均由我院检验科进行，肝脏彩超检查由超声医学专科医师进行。

1.2.4 肝纤维化评分计算 该模型的评估因素包括糖尿病病程长短、年龄、血糖及BMI、血小板计数(PLT)、白蛋白(ALB)、AST/ALT。肝纤维化评分=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×FPG/糖尿病 (1=是,0=否)+0.99×AST/ALT 比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)，低于低临界值(-1.455)排除晚期肝纤维化可能，高于高临界值(0.676)确诊晚期肝纤维化。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行t检验，秩和检验，χ2检验。

2 结 果

2.1 两组UA相关资料比较 在老年T2DM患者中，肝纤维化组患者较对照组患者血UA水平明显升高，高UA血症的患病率明显增加(P<0.05)；UA清除率和UA排泄分数两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 肝纤维化组不同UA水平组间肝纤维化评分比较 正常UA组153例，NAFLD纤维化评分低于低临界值(-1.455)者23例(15%)，中间值者98例(64.1%)，高于高临界值(0.676)者32例(20.9%)；高UA组42例，其中NAFLD纤维化评分低于低临界值(-1.455)者5例(11.9%)，高于高临界值(0.676)者15例(35.7%)，中间值者22例(52.3%)。高SUA组晚期肝纤维化进展率为35.7%，显著高于正常UA组(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纤维化率正常UA组与高UA组间差异无统计学意义(15% vs 11.9%,P>0.05)。

表1 两组UA相关资料比较

3 讨 论

NAFLD包括非酒精性单纯性脂肪肝以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至并发肝细胞癌，而肝纤维化是其进展为肝硬化的必经病理过程。肝纤维化是可逆的，而肝硬化则难以逆转。老年人群中的NAFLD和T2DM患病率明显增加，年龄是NAFLD的独立危险因素，同时高龄是非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化水平的独立预测因子〔5〕。因此，对糖尿病并发NAFLD的老年患者进行肝纤维化动态监测，了解其肝纤维化程度，对防止其向脂肪性肝硬化发展具有重要意义。

目前，关于NAFLD的发病机制研究中，“二次打击”学说〔6〕被普遍接受。该学说认为第一次打击来源于胰岛素抵抗，第二次打击来源于氧化应激和脂质过氧化，而中心环节是胰岛素抵抗。在T2DM患者中，胰岛素抵抗使受胰岛素调控的三磷酸甘油醛脱氢酶的酶活性下降而使得血UA生成增多〔7〕。此外，血中高胰岛素水平能促进肾脏近端小管对钠和UA的重吸收，减少UA排泄，从而导致血UA水平升高〔8〕。本研究中，老年T2DM并发肝纤维化组的SUA较对照组显著增高，UA清除率和UA排泄分数在两组间无差异，考虑与T2DM并发肝纤维化组的胰岛素抵抗较严重有关。UA被认为是体内一种最重要的抗氧化剂，其不仅能清除过氧化物、羟基和氧自由基，阻断硝基化的反应过程，还能抑制细胞外超氧化物歧化酶(SOD)降解，防止细胞过氧化，延缓自由基引起的器官退行性病变〔9〕。或许正由于UA这种抗氧化作用导致可排除晚期肝纤维化率在两组间差异无统计学意义，但尚需进一步大样本资料证实。

糖尿病的存在使肝脏损害加重，促进了脂肪肝进展成肝纤维化、肝癌。另一方面，脂肪肝的出现又增加了T2DM患者病死率，特别是肥胖的患者。肝活检证实〔10〕表明，T2DM并发NAFLD者，肝纤维化以及进展性纤维化的患病率显著升高。T2DM并发NAFLD患者更易发生进展性肝纤维化，且增加肝硬化及肝癌的肝脏相关性死亡率和心血管疾病风险，已引起研究者的广泛关注。

因此，评估老年T2DM并发NAFLD患者的肝脏纤维化程度及其相关危险因素显得尤为重要。肝活检是诊断NAFLD严重程度的诊断金标准。但是，肝活检费用高，有创，可能导致并发症的发生，在老年人中难以广泛开展。本研究采用泰国朱拉隆功大学学者和美国梅奥医院的学者联合建立的一种评估NAFLD的肝纤维化评分系统〔11〕,它是一种诊断NAFLD患者肝纤维化的非侵袭性方法。它由常规检查和容易获取的临床实验室数据组成，可以帮助区分有或无晚期肝纤维化NAFLD患者。美国2012年NAFLD诊疗指南明确提出：NAFLD纤维化评分是十分有效的临床工具，可用来评估NAFLD患者是否存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化,准确预测进展期肝纤维化〔12〕。本研究中高血UA组晚期肝纤维化进展率显著高于正常血UA组。今后我们将开展大样本前瞻性研究以期更好的反映老年人群血UA水平与NAFLD纤维化进展的关系。

综上，应警惕老年T2DM并发NAFLD患者发生肝脏纤维化和肝脏不良结局的风险，血UA水平升高是其独立危险因素，具有一定的预测价值。老年T2DM患者应定期检测血UA水平，结合NAFLD 纤维化评分，对于晚期肝纤维化进展高危人群，应加强生活方式干预和药物干预等综合措施，消除或减轻加重肝损害的高危风险因素，尤其是改善胰岛素抵抗，以延缓NAFLD的进展，降低或避免终末期肝病的发生。

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4 Li YM,Xu CF,Yu CH,etal.Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease:a cross-sectional study 〔J〕.Hepatology,2009；50(5):1029-34.

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6 Musso G,Cassader M,De MF,etal.Nonalcoholic steatohepatitis versus steatosis adipose tissue insulin resistance and dysfunctional response to fat ingestion predict liver injury and altered glucose and lipoprotein metabolism 〔J〕.Hepatology,2012;56(3):933-42.

7 Sung KC,Jeong WS,Wild SH,etal.Combined influence of insulin resistance,overweight/obesity and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes 〔J〕.Diabet Care,2012;35(4):717-22.

8 Lippi G,Montagnana M,Franchini M,etal.The paradoxical relationship between serum uric acid and cardiovascular disease 〔J〕.Clin Chim Acta,2008;392(1-2):1-7.

9 Yang T,Chu CH,Bai CH,etal.Uric acid level as a risk marker for metabolic syndrome:a Chinese Cohort study 〔J〕.Atherosclerosis,2012;220(2):525-31.

10 Jaskiewicz K,Rzepko R,Sledzinski Z.Fibrogenesis in fatty liver associated with obesity and diabetes mellitus type 2〔J〕.Dig Dis Sci,2008;53(3):785-8.

11 Angulo P,Hui JM,Marchesini G,etal.The NAFLD fibrosis score:a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD〔J〕.Hepatology,2007；45(4):846-54.

12 Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,etal.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American association for the study of liver diseases,American college of gastroenterology and the american gastroenterological association 〔J〕.Hepatology,2012；55(6):2005-23.

〔2015-04-05修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

朱 锋(1978-)，女，硕士，讲师，主要从事糖尿病及其并发症研究。

R587

A

1005-9202(2016)20-5032-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.042

1 浙江中医药大学附属第一医院内分泌科

2 浙江中医药大学附属第一医院超声科