肝纤维化的概念早期诊断和治疗

文·郭津生（复旦大学中山医院消化科，主任医师）

肝纤维化的概念早期诊断和治疗

文·郭津生（复旦大学中山医院消化科，主任医师）

人物档案

郭津生：复旦大学中山医院消化科主任医师，研究生导师。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员，美国肝病学会和亚太肝病学会会员。1992年毕业于复旦大学上海医学院（原上海医科大学所属）医学系医疗专业，2000年获消化内科学博士学位。曾赴香港大学医学院药理系及美国西奈山肝病研究中心进行合作研究。至今在Hepatology、J BiolChem、SeminLiv Dis、Curr Pharm Des、《中华肝脏病杂志》等国内外核心期刊发表论著70余篇，并参加“实用内科学”、“循证医学与临床实践”、“肝脏病学”等近20余部肝病相关专著的撰写。曾获亚太肝病年会青年研究者奖、中山医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等五项。主持国家自然科学基金重大研究计划培育项目及面上项目、上海市浦江人才计划等资助课题。主要从事肝纤维化及肝硬化基础与临床研究。医疗擅长各种病因引起的肝脏疾病，以及肝硬化及其并发症诊治、预防与宣教。

一、肝纤维化的基本概念

各种病因引起慢性反复肝损伤后的疤痕修复反应就是通常所说的肝纤维化，病理表现为肝脏细胞外基质的弥漫性过度沉积，有功能的肝脏实质被疤痕组织进行性替代。

常见引起慢性肝损伤的病因包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精、药物和毒素、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、自身免疫性肝病、肝脏血管病变等，肝纤维化是这些肝病的共同发展过程，而不是一个独立的疾病。

肝纤维化和肝硬化是两个不同的临床概念。其区分主要在于前者是肝硬化的早期、可逆阶段，肝脏储备功能尚未明显受损。而后者由肝纤维化进展而来，其定义应至少包含三个方面的要素：（1）发生引起门脉高压的血管异常和结构破坏；（2）晚期肝功能失代偿和出现并发症；（3）肝癌发生风险性增加。

二、肝纤维化诊治的重要性

目前尚无特异的抗纤维化治疗方法，但治疗潜在的疾病常具有缓解肝损伤、炎症，防止和逆转肝纤维化作用。因此对以肝损伤和慢性肝病就诊的患者需仔细查询病因并及时针对病因治疗。

肝纤维化是可逆的，这一点已经在多种慢性肝病患者和动物模型中获得证据。相反，不及时治疗则会发生纤维化进展，肝脏纤维组织增多积聚，胶原交联形成不可溶解的疤痕，最终进展为失代偿期肝硬化和出现危及生命的终末期肝病并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝癌、肝性脑病等，或影像学显著肝硬化（显示肝脏收缩、硬化结节和门脉高压），此时往往治疗困难，患者生活质量和预后已经不良。因此对早期肝纤维化和代偿期肝硬化的诊疗具有重要意义。

三、肝纤维化/肝硬化的早期诊断

肝纤维化和早期肝硬化患者往往没有显著临床症状和体征，并且因缺少简单、有效的诊断方法而容易忽视诊疗。

经皮穿刺或经颈静脉肝组织活检的组织学检查仍是当前纤维化量化评估的主要参考标准，是对肝脏形态的显微观察，直接反映组织结构的变化，早期肝硬化的诊断主要有赖于晚期纤维化的组织学证据（如Metavir第4期，或Ishak积分系统第5、6期）。然而肝活检获得病理诊断的方法具有侵袭性、不方便、取样误差和依从性低的缺点。此外静态病理常难以和动态的组织改变同步，局部取材有时难以反映肝脏的整体改变，是有创性操作，患者往往不接受反复穿刺而难以随访，使其难以推广为肝纤维化动态评估的常规方法。临床上需要能定量评估肝纤维化的方法，并能监测肝纤维化进展和逆转。理想的是能通过敏感反映ECM轻微变化的血清标志进行诊断，然而目前的非侵袭性标志均未达到这一需求。

替代肝活检的非侵入性肝纤维化评估检查包括：血清学标志、肝脏瞬时弹性成像（TE），目前国内主要有两种产品：FibroScan和FibroTouch，其它成像方法包括声脉冲辐射力成像（ARFI）、磁共振弹性成像等。但没有一种方法能提供与组织学检查相同的信息。

肝脏瞬时弹性成像是一种物理学评价肝纤维化的无创诊断方法，使用置于肝上方的超声触发器发出低频振动，振动产生能通过下方肝组织的弹性剪切波，其速度与媒介硬度成正比，剪切波速度可以使用脉冲回波超声测定，而肝脏硬度随纤维化程度增加而增大。检测结果以千帕（kPa）表示，相应于10个有效检测的中位值，检测范围为2.5～75kPa。瞬时弹性扫描的检测结果只有在几个条件均满足时才被认为有效：反映不同检测之间差异的四分位分期（IQR）应小于中位值的1/3；操作成功率（成功捕获回波次数/总发射次数）应大于60%。

肝脏瞬时弹性具有重复和诊断性能好、可以检测较大范围肝组织的优点，其局限性是难以对肥胖和超重病人进行检查，因为脂肪组织对超声波产生强烈的衰减作用；探头不能用于肋间隙太窄的患者；受肝脏内部大血管干扰明显，检查时需注意避开大血管结构；不能对急性肝炎及有腹水的患者进行检查，因为低频弹性波不能通过液体传播，而肝脏炎症可使硬度值增加。对TE检测肝脏硬度值的评价需考虑的混淆因素见附图，临床上需综合评判。

用于评估肝纤维化的血清学指标可分为反映肝功能的非直接标志（如血小板计数、凝血指标、转氨酶）和反映细胞外基质转换的直接血清纤维化标志。但现有的标志物器官特异性差，易受组织炎症和机体代谢的影响，有些指标更多反映活动性的炎症，对纤维化分期较困难，并需在各实验室间标准化。针对肝纤维化时代谢异常和生化改变的检测，因单项检测相关性低、特异性差，常需多项组合（如Fibrotest）提高效能。由于肝脏有极强储备功能，生化指标改变多在严重的肝损伤和硬化时明显，并且不同病因需组合的检查项目不同。总体来说生化指标临床上影响因素多，解释困难，不同病因、不同时期的肝纤维化评估的准确性不同。

常规影像学检查如B超、CT、MRI能发现解剖结构上的影像学异常，反映器官形态、脉管系统的改变和组织定位，有时可以帮助明确病因和排除新生物，但难于反映肝纤维化早期改变、评估多限于肝硬化及并发症。

图：影响肝脏瞬时弹性扫描检测硬度值的因素

目前联合多种非侵入性检查可减少肝纤维化诊断的不确定灰区，使一部分患者避免肝活检。如通过结合TE和目前可获得的血清学检查，可识别显著肝纤维化和早期肝硬化患者，用于指导治疗决策，已越来越多地被推广和使用。

四、肝纤维化的治疗

缺少准确评估肝纤维化的无创方法是抗纤维化治疗发展的一个瓶颈。临床上需要简单、非侵袭性、可重复的方法评估肝纤维化，以监测疾病进展、临床预后、治疗反应、及逆转肝纤维化药物的疗效。

肝纤维化应当进行综合治疗，其中包括：原发病治疗；降低炎症和免疫反应；抑制胶原产生主要细胞-肝星状细胞（HSCs）的活化、增殖、纤维形成、收缩及炎症反应；刺激HSCs的凋亡；促进基质的降解。

病因治疗：是治疗肝纤维化最有效的方法，如酒精性肝硬化患者必须戒酒；血色病或肝豆状核变性患者驱除多余的铁或铜；血吸虫病患者驱虫治疗；机械性胆管梗阻患者减压治疗；非酒精性肝病患者减轻体重；停止使用毒性药物可以阻止药物性肝损伤所致的肝硬化；自身免疫性肝炎肝纤维化患者在使用皮质激素后发生逆转；慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者荟萃分析结果显示长期有效抗病毒治疗可获活检证实的改善，不仅能延缓或逆转早期肝硬化，也能防止终末期肝病的并发症。

降低炎症和免疫反应：如-干扰素，除了抑制病毒复制的作用外，还可能具有直接抗纤维化的作用；皮质激素类可用于多种肝病的治疗，尤其是自身免疫性肝炎；肾素-血管紧张素系统可以通过氧化应激扩大炎症反应，因此血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（如厄贝沙坦和洛沙坦）可能具有抗炎症和抗纤维化的作用；熊去氧胆酸由于其促进内源性胆酸分泌、提高膜稳定性、减少肝细胞HLA Ⅰ类抗原的异常表达、降低细胞因子的产生、抑制疏水胆酸引起的凋亡和线粒体失功能等活性对原发性胆汁性肝硬化具有治疗作用；抗氧化剂如维生素E在实验研究中具有抑制纤维化的作用。水飞蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物质，具有抗纤维化的作用，机制包括抗氧化、细胞保护及对库普否细胞的抑制作用。保肝药物如甘草酸制剂、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子、小分子半胱天冬酶抑制剂等也在临床试验中表现一定效果。

抑制肝星状细胞活化：γ-干扰素（INF-γ）具有抑制HSCs激活的作用。PPAR-γ核受体在HSCs中表达，其合成配体噻唑烷二酮类可以下调HSCs的活化，现在正在NASH和其他纤维化肝病中进行临床试验。瘦素除了具有调节脂类代谢的作用外，还影响疤痕修复反应。瘦素的天然反向调节剂脂联素可能成为抗纤维化的药物，尤其用于NASH的治疗。

具有促进增殖作用的细胞因子如血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子和转化生长因子β（TGF-β）等通过酪氨酸激酶受体通路发挥作用，这些受体抑制剂正处于临床研究阶段，包括γ-亚油酸和脂氧合酶抑制剂、HMG CoA还原酶、己酮可可碱（可抑制PDGF受体通路、提高细胞内cAMP）等。孕烷X受体（PXR）的激活有抗纤维化的活性，熊去氧胆酸具有部分PXR激活作用。格列卫是一类安全、有效的小分子酪氨酸激酶拮抗剂，用于人类白血病和间叶细胞肿瘤，在实验性肝纤维化中也显示抗纤维化的作用。其他可口服的低分子量细胞因子受体或信号通路拮抗剂如Rho-介导的黏着斑的选择性抑制剂、PDGF-B的反义核酸、小分子干扰RNA药物需要进一步评估。

抑制基质合成和促进基质降解：抑制基质合成是抗纤维化治疗的重要目标。如HOE 077可以抑制脯氨酰羟化酶从而抑制胶原合成；秋水仙碱能抑制微管蛋白聚合、抑制胶原分泌，还可以刺激胶原酶活性、增强分解；TGF-β1是已知的最主要促纤维化的细胞因子，抑制仅可以抑制基质TGF-β1的作用不

合成，还可以加速基质的降解。TGF-β1拮抗剂如可溶性受体、抗体或蛋白酶在实验研究中显示疗效。雷帕霉素是用于肝移植后的免疫抑制剂，可以抑制HSCs的增殖。HSCs表达有松弛肽受体，松弛肽是一种天然肽类激素，可以减少HSCs的胶原合成、促进基质降解。内皮素-1（ET-1）可以调控HSCs的收缩及血流调节，其拮抗剂具有抗纤维化和降低门脉压力双重作用。博沙坦是内皮素受体拮抗剂，在实验性肝纤维化中发挥抗纤维化和减少HSCs激活的作用，NO也能发挥抑制ET-1的作用。

组织硬度和机械应力可驱动纤维化的发生，通过拮抗胶原交联和降低ECM稳定性可减轻纤维化。LOXL2是一种蛋白酶，可通过促进胶原纤维的交联修饰胞外基质和影响某些特定基因表达。GS-6624 是LoxL2 的非竞争性异构抗体抑制剂，正在被开发为治疗纤维化疾病的药物。

中药治疗：一些中医药也显示一定的抗炎和抗纤维化作用。如扶正化瘀胶囊（由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子组成），复方鳖甲软肝片（由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药组成），强肝胶囊（含茵陈、板蓝根、当归、丹参、郁金、黄芪、地黄等）、安络化纤丸（含地黄、三七、水蛭、牛黄、地龙等）、大黄蛰虫胶囊等。