取代苯甘氨酸合成研究

刘少华+石会+韩程程+郭亚运

取代苯甘氨酸是一类重要的化工中间体，在医药、农药领域中具有广泛的应用。比如苯甘氨酸用于生产氨苄青霉素、头孢拉定、头孢氨苄；对羟基苯甘氨酸是合成抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等的重要原料；对氟苯甘氨酸广泛用于治疗急性或延迟性化疗和术后引起的恶心、呕吐药物阿瑞吡坦的关键手性中间体；对氯苯甘氨酸是具有广谱杀虫活性溴虫腈的主要原料。鉴于其应用前景，本文对取代苯甘氨酸的合成方法进行了研究总结。

1、Bucherer-Bergs法

Bucherer-Bergs法是以苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠为原料先环合得到取代苯海因，再碱性水解，最后酸化制备取代苯甘氨酸。

该工艺路线分为均相反应和非均相反应两种，均相反应是将取代苯甲醛、氰化钠溶液和碳酸氢铵一次性投入，用溶剂甲醇溶解，制备取代苯海茵后蒸出甲醇，然后再水解、酸化制备苯甘氨酸。非均相反应制备方法是取消甲醇溶剂，将苯甲醛和氰化钠溶液同时滴加到碳酸氢铵水溶液中合成取代苯海茵，再经碱解、酸化制得苯甘氨酸。

2、苯乙酸法

苯乙酸法是将取代苯乙酸溶解于惰性溶剂中（如四氯化碳），在三氯化磷或苯乙酰氯催化作用下，使苯乙酸的α-碳发生卤化反应制备α-卤代取代苯乙酸，然后在催化剂（有机酯环叔胺或活泼卤化物）作用下与氨发生取代反应得到粗品，最后重结晶提纯得到取代苯甘氨酸产品。Gabriel用α-卤代苯乙酸酯代替α-卤代苯乙酸进行改良，与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应，再碱解酸化制备产品，收率有所提高。

3、乙醛酸法

乙醛酸法是在酸性条件下乙醛酸与醋酸铵、碳酸铵、氯化铵等易分解的铵盐或氨甲基酸酯、尿素、乙酰胺等酰胺基化合物，或乙腈、丙腈或丁腈等低碳链腈发生缩合反应，再与含有不同取代基团的苯反应制得N-乙酸取代苯甘氨酸，提纯后再加热碱解、酸化制备取代苯甘氨酸。

由于乙醛酸溶液易分解脱羧，稳定性较差，为了克服此缺点，提高产品的收率和质量，可以采用晶体乙醛酸为原料，选用合适的溶剂在相转移催化

剂的作用下制备取代苯甘氨酸。

4、尿素法

以取代苯甲醛为主要原料，采用尿素代替剧毒氰化钠，四丁基溴化铵（TBAB）作为相转移催化剂，先环合成取代苯海因，之后在碱性条件下进行水解，最后用盐酸酸化制成取代苯甘氨酸，此方法反应步骤多，收率较低。

5 Landini法

以取代苯甲醛、氯仿和氢氧化钠为原料生成2，2-二氯-3-苯基环氧乙烷，然后氨离子与环氧乙烷发生亲核反应使之开环，生成α-氨基苯乙酰氯，用盐酸酸化后得到苯甘氨酸。此方法容易发生副

反应生成α-羟基苯乙酸，收率偏低。

6、Strecker法

Strecker法是制备α-苯氨基酸的常用方法，以取代苯甲醛与氰化钠、氯化铵作用生成α-氨基取代苯乙腈，再经酸性水解成目标化合物。该法工艺较成熟，反应时间短，但因苯甲醛的活性偏低，不易生成中间体氰胺，以致收率较低。

7、结束语

通过对制备取代苯甘氨酸的各种方法进行的概

述，从中可以看出不同方法各有优势和不足之处。目前国内主要生产厂家均采用Bucherer-Bergs法进行取代苯甘氨酸的制备，其他路线因收率低等因素仍停留在理论研究阶段。无庸置疑，随着取代苯甘氨酸广泛应用，其合成方法仍是研究的热点，具有很大的研究改进空间。

（摘编自《精细与专用化学品》）