输尿管下段癌行根治术和部分切除术疗效对比的Meta分析

吴梦华，宋　健， 赵继懋，丰　琅，张道新

(首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京　100050)



输尿管下段癌行根治术和部分切除术疗效对比的Meta分析

吴梦华，宋健， 赵继懋，丰琅，张道新

(首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京100050)

目的旨在研究输尿管部分切除术和肾输尿管全长切除术在治疗输尿管下段恶性肿瘤中的预后疗效对比。方法检索PubMed、MEDLINE、EMBASE and Cochrane中(1990年1月到2016年1月)关于输尿管恶性肿瘤行输尿管部分切除术和肾输尿管全长切除术的病例对照研究，共9篇文献纳入本次研究。数据提取后使用RevMan 5.2行Meta分析，使用随机或固定效应模型来计算OR值及95%可信区间(CI)。异质性分析使用I2检验分析。结果本研究纳入的9项病例-对照研究，共4 798例患者。分为输尿管部分切除组PU和肾输尿管全长切除术组RNU。经过Meta分析表明， 整体上RNU在上尿路输尿管肿瘤治疗的5年生存率(OR=0.84，95%CI=0.71～ 0.98,P=0.03)要高于PU，差异有显著性统计学意义；对输尿管恶性肿瘤位置进行进一步分析，发现下段恶性肿瘤患者术后5年生存率(OR=0.94， 95%CI= 0.76～1.15，P=0.53)在两组间无统计学差异；输尿管复发或再发率(OR=1.08， 95%CI= 0.68～1.71，P=0.74)及膀胱肿瘤复发率(OR=0.98，95%CI=0.58～1.68，P=0.95)两组间无明显统计学差异。结论输尿管部分切除术在治疗输尿管下段恶性肿瘤中与肾输尿管全长切除术疗效相当。

输尿管肿瘤；肾输尿管全长切除术；输尿管部分切除术；生存率；肿瘤复发；Meta分析

输尿管恶性肿瘤(ureteral carcinoma，UC)占上尿路恶性肿瘤(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)的3%～5%。肾输尿管全长切除术(radical nephroureterectomy with bladder cuff removal,RNU) 是治疗上尿路恶性肿瘤的金标准[1-3]。RNU能够确保更好的控制肿瘤复发，但可能导致高死亡率以及肾功能的下降。 输尿管部分切除术 (partial ureterectomy, PU) 在之前的研究报道中通常在某些特殊病例中使用，比如孤立肾、肾功能不全以及早期的输尿管恶性肿瘤。近年来，采取PU治疗输尿管恶性肿瘤的病例越来越多，许多学者研究并报道了PU在治疗输尿管恶性肿瘤中，尤其是输尿管下段恶性肿瘤有一定价值，但是预后包括肿瘤生存率等并非十分确切，缺乏相关的循证医学证据。由于目前研究报道的上尿路肿瘤的病例相对缺乏，PU术后的患者进行预后分析存在限制，本项Meta分析研究拟通过收集纳入文献的病例对照研究数据，改善病例总数不足的证据[4-7]。本次研究旨在对RNU和PU术后患者的生存率，复发和术后肾功能等方面进行对比研究，来证实PU在输尿管恶性肿瘤治疗的可选择性。

1　资料与方法

1.1资料来源本研究系统检索电子数据库以及筛选文章引用目录来选入相关文献。检索PubMed、MEDLINE、EMBASE and Cochrane中(1990年1月到2016年1月)关于输尿管恶性肿瘤行输尿管部分切除术和肾输尿管全长切除术的病例对照研究，共9篇文献纳入本次研究。根据纳入文献的引用目录来进行手动检索，包括原始研究、综述、指南，检索关键词包括ureteral carcinoma(UC，输尿管肿瘤)、RNU、PU、oncological outcome(肿瘤相关预后)、 survival(生存率)、recurrence(复发) and postoperative renal function(术后肾功能)。纳入以及排除首先基于题目，其次为摘要及全文，排除个案报道、会议记录、研究进展。

1.2纳入标准和研究选择纳入研究限定为已发表的随机对照研究，病例-对照研究以及队列研究，所有文献通过纳入标准来进行评估是否合格。研究纳入标准：① RNU或者PU；② 参与者类型(研究对象)：接受手术治疗的上尿路肿瘤患者；③统计指标: 五年生存率，肿瘤复发，肾功能；研究排除标准：远处转移、多发淋巴结转移病例。数据库检索排除重复文献后共包括128篇文献，排除不相关的文献后剩余26篇文献，根据纳入标准和排除标准筛选后再次排除17篇文献，因无相关RNU和PU病例-对照的数据。本项Meta分析共纳入符合标准的9篇病例对照研究[5](图1)。

1.3数据提取和文献质量评价对纳入文献进行全文浏览，确保提取的可用数据质量。所有的纳入文献均为病例-对照研究，通过NOS (The Newcastle-Ottawa Scale)[6-7]质量评价表对文献质量进行评价，评价内容包括：①病例组和对照组的选择；②病例和对照的可比性；③暴露的调查和评估方法。所有文献质量可以接受，进行Meta分析研究[1,4-10](表1)。

1.4数据分析和Meta分析对纳入文献的可用数据进行汇总，来对生存曲线数据进行分析。纳入的已发表文献直接提取，若无法直接提取，根据Tierney方法进行计算，继而提取生存曲线等相关数据[8]。使用Meta分析方法进行数据分析。本文纳入均为病例-对照研究，经NOS质量评估均可纳入研究中行Meta分析，数据的异质性分析采用I2统计学检验。I2值范围介于0%到100%之间，根据Cochrane标准，若I2<=50%，异质性可以接受；若I2>50%，需要用亚组分析来控制异质性。根据异质性分析结果本项研究选择建立固定效应模型来对纳入文献进行建模，采用RevMan 5.2进行Meta分析，发表偏倚通过漏斗图进行评估11。

图1　文献筛选流程图

纳入文献病例组和对照组选择可比性暴露BAGRODIA[1]323COLIN[4]222DALPIAZ[9]322FUKUSHIMA[10]421GIANNARINI[11]312HUNG[12]222JELDRES[13]312SIMHAN[14]221XIE[15]212

2　结　果

2.1数据汇总本次Meta分析基于9项观察对照研究(病例-对照研究)，共计4 798例患者纳入分析，PU组1 209例，RNU组3 589例。每项研究病例数为43～1 791(平均值 685，中位数 129)。9项研究发表年限分别为2007～2014；发表国家分别为美国3篇，英国2篇，荷兰2篇，中国和日本各1篇；纳入分析的患者年龄范围从31～91岁；其中7篇报道了患者性别，其中男性2453例，女性1467例；RNU组男性∶女性为1 714∶1 061；PU组男性∶女性为739∶406；术后随访时间为1～290月。

2.2整体5年生存率分析本次研究选取9篇文献[1,4,9-15]报道的RNU组(3 589例)和PU组(1 209例)，对所有术后患者进行5年生存率对比分析，Meta分析结果显示(OR=0.84， 95%CI= 0.71～0.98,P=0.03)(图2)，对比可见显著差异，RNU在上尿路输尿管肿瘤治疗的5年生存率要高于PU。

图2两组整体5年生存率的对比

2.3输尿管下段肿瘤5年生存率分析所纳入的9篇文献中有8篇[1,4,9-13,15]报道了输尿管下段肿瘤的5年生存率，对其进行数据提取，对纳入病例进行进一步对比，只纳入输尿管下段肿瘤的病例，共计PU组848例，RNU组1 749例，从而进行5年生存率的生存曲线数据分析，进行Meta分析，结果显示(OR=0.94, 95%CI=0.76～1.15,P=0.53(图3)，两组之间并无明显差异，P>0.05,说明在输尿管下段肿瘤中PU和RNU的5年生存率相当， PU也可能作为输尿管下段肿瘤的手术方式。

图3两组输尿管下段肿瘤5年生存率的对比

2.4肿瘤分期生存率对比本文对不同肿瘤分期行RNU和PU术后的生存率进行分析，5篇文献[1,9,10,13,15]报道了不同分期的生存曲线数据，对其进行Meta分析，T2期以下的输尿管下段肿瘤患者生存率结果显示(OR=0.92, 95%CI=0.67～1.24,P=0.57)(图4)。数据未见明显差异。T3和T4期对比结果显示(OR=0.88, 95%CI=0.62～1.25,P=0.48) (图5)，仍是未见显著差异。但是，由于纳入病例的T3和T4期行PU手术的较少，可能对结果产生影响，而且仅有一少部分T3和T4选择输尿管部分切除术，可能需要更多的临床数据来支持这一结果。

2.5输尿管复发或再发率只有4篇文献[9,11,12,15]报道了RNU和PU的复发情况，输尿管的复发包括对侧和同侧输尿管，RNU组包括204例，PU组144例，Meta分析对数据进行合成，结果未见明显差异(OR=1.10, 95%CI=0.71～1.71,P=0.86)(图6)。对于下段输尿管肿瘤进行进一步对比，结果仍未显示明显差异(OR=1.01，95%CI=0.44～2.35,P=0.97)(图7)，说明行RNU和PU术后输尿管肿瘤复发或再发率相当。

2.6膀胱肿瘤发生输尿管恶性肿瘤术后会出现膀胱肿瘤发生，可能与尿液冲刷、肿瘤细胞脱落等因素有关，其中4篇文献[9,11,12,15]报道了膀胱肿瘤的发生情况，对其进行分析，RNU组204例，PU组144例，结果显示未见明显差异(OR=1.08，95%CI=0.68～ 1.71,P=0.74)(图8)。

图4两组T2期以下肿瘤分期生存率的对比

图5　两组T3、T4肿瘤分期生存率的对比

图6　两组输尿管复发及再发的情况对比

图7　两组输尿管下段肿瘤复发及再发的情况对比

图8　两组术后膀胱肿瘤发生的情况对比

对输尿管下段肿瘤进行进一步对比，两者亦未见异常(OR=0.98,95%CI=0.58～1.68,P=0.95)(图9) RNU组和PU组在膀胱复发情况上未见明显差异，但由于纳入病例数较多，其中只有348例说明了膀胱复发情况，样本量不足，可能存在结果偏倚，需要更多临床资料来给予完善和支持。

图9两组输尿管下段肿瘤术后膀胱肿瘤发生的对比

2.7术后肾功能对比其中2篇文献[10,12]报道了RNU和PU术后的肾功能保留情况，通常我们认为切除一侧肾脏后对肾功能会有所影响，对侧肾功能可能会代偿对侧肾功能，纳入文献对肾功能评价采取eGFR指标判断，术后eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)作为肾功能不足的标准，Meta分析比较RNU组和PU组术后的肾功能情况，结果显示(OR= 5.56，95%CI=2.81～11.00,P<0.000 01)(图10)具有显著差异，说明PU术后能够更好的保留肾功能，然而对于合并某些疾病诸如糖尿病或者高血压等影响肾功能的，还需要再进一步研究。

图10两组术后肾功能的对比

2.8发表偏倚评价我们通过漏斗图来对发表偏倚进行评估，对纳入研究的9篇文献采用RevMan 5.2软件进行漏斗图分析(图11)，可见漏斗图上的散点基本对称，提示发表偏倚相对较小。

图11　两组术后肿瘤预后对比的森林图分析

3　讨　论

由于纳入研究的每篇文献缺少大样本的数据，对于分析PU的预后存在一定限制，本研究采用Meta分析的方法提高了RNU和PU病例-对照研究的样本总量。然而，由于PU的选择标准尚不统一，可能会对文章的选择偏倚造成影响。通过Meta分析提示PU对于治疗输尿管下段肿瘤的5年生存率与RNU相比预后相当，但在其他输尿管位置肿瘤中生存率低于RNU，BAGRODIA等[1]报道的PU和RNU在生存率中基本接近，可能与行PU的大部分病例为输尿管下段肿瘤有关；近年来随着影像技术(CT和MRI)的进步，可以更好的对肿瘤进行定位，从而术前可以更加明确对肿瘤进行分期，说明PU也是可以治疗输尿管下段肿瘤的一种常规手术方式。BRIEN等[17]报道了根据积水情况、尿肿瘤细胞、活检分级来精确地对术前患者进行肿瘤分期的预测工具，尤其是大于T2期的患者，对肿瘤不同分期的患者分别进行RNU和PU的对比研究，结果显示两组生存率无差异，一方面是分期更高时选择手术方式偏多于RNU，另一方面可能与T3期以上患者PU较难施行导致PU组病例数较少有关[16-18]。DALPIAZ[9]等对输尿管肿瘤复发和膀胱肿瘤复发进行了人数报道，但由于病例数太少，未能进行有效的对比研究；GIANNARINI[11]同样对输尿管肿瘤复发和膀胱肿瘤复发进行了对比，两组之间未见明显异常，LEITENBERGER等[19]报道输尿管下段肿瘤多为单发且与肾盂、输尿管中段及上段的肿瘤相比，复发可能性更小，这也解释了输尿管下段肿瘤行PU术后复发较低；然而纳入文献并未对肿瘤复发位置进行阐述，术前患者是否伴随膀胱肿瘤无法进行分别，可能会对研究结果产生影响。

综上所述，对于输尿管下段肿瘤患者，PU在肿瘤相关预后方面与RNU治疗效果基本一致，有学者表示RNU可能存在过度治疗并且增加慢性肾脏功能不全的风险[10,12]；我们从而对术后肾功能方面进行了研究，发现PU在保留肾功能方面更具优势，这与之前SILBERSTEIN等[20]的报道基本一致，SILBERSTEIN[20]认为PU术后的肾功能保留情况显著优于RNU，因此对于输尿管下段肿瘤患者，PU可能带来的临床意义更大，当然，合并某些疾病诸如糖尿病或者高血压等影响肾功能的，还需要再进一步研究。本研究由于缺少随机对照试验，对于Meta分析的循证医学证据有一定缺陷，纳入文献的研究对于手术技术和手术选择标准尚不统一，存在一定的选择偏倚，需要更多的随机对照研究或者前瞻性的多中心研究来明确输尿管部分切除术的肿瘤相关预后。

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(编辑何宏灵)

A Meta-analysis of prognosis after radical nephroureterectomy and partial ureterectomy in the treatment of urothelial carcinoma of distal ureter

WU Meng-hua, SONG Jian,ZHAO Ji-mao, FENG Lang, ZHANG Dao-xin

(Department of Urology,Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050, China)

ObjectiveTo compare the postoperative outcomes of partial ureterectomy (PU) and radical nephroureterectomy with bladder cuff removal (RNU) in the treatment of distal ureteral carcinoma. Methods Databases including PubMed, MEDLINE, EMBASE and Cochrane were searched for papers on the efficacy of PU and RNU published during Jan. 1990 and Jan. 2016. Data extracted were analyzed using classicMeta-analysis with RevMan 5.2. The random or fixed effect model analysis was used to estimate odd ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Heterogeneity was described usingI2statistic.Results A total of 9 papers involving 4 798 patients were included. Patients were divided into the PU group and RNU group.Meta-analysis showed the 5-year survival of patients with upper urinary tract carcinoma was higher in the RNU group than in the PU group (OR=0.84, 95%CI=0.71～0.98,P=0.03). There were no statistical differences in the 5-year survival of patients with lower urinary tract carcinoma (OR=0.94, 95%CI=0.76～1.15,P=0.53), bladder recurrence (OR=0.98, 95%CI=0.58～1.68,P=0.95) and ureter recurrence (OR=1.08, 95%CI=0.68～1.71,P=0.74). ConclusionPartial ureterectomy is an effective surgical method for the patients with distal ureteral carcinoma.

ureteral carcinoma; radical nephroureterectomy with bladder cuff removal; partial ureterectomy; survival; recurrence;Meta-analysis

2016-04-09

2016-08-29

赵继懋,硕士研究生、博士研究生生导师.

E-mail: 13521060867@163.com

吴梦华(1990-)，男(汉族)， 硕士，住院医师.研究方向：泌尿系统肿瘤、神经泌尿系.E-mail：wmh49855@163.com

R737.1

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.010