复发性流产患者综合保胎治疗成功后母婴结局分析

杨彩霞，张颖，唐淑稳，陈金铃

复发性流产患者综合保胎治疗成功后母婴结局分析

杨彩霞，张颖，唐淑稳，陈金铃

目的：对复发性流产（RSA）综合保胎治疗成功患者进行回顾性分析，对母婴安全性进行评估。方法：选择天津医科大学宝坻临床学院（我院）2012年6月—2015年6月，年龄小于35岁，孕早期住院予综合保胎治疗成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作为研究对象（观察组）；选择同期无自然流产史、未经保胎治疗于我院分娩的孕妇105例作为对照组。观察2组产妇妊娠并发症、出血、羊水、胎儿、新生儿情况，新生儿随访至生后12周。结果：观察组妊娠期高血压、胎膜早破发生率低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2组产妇妊娠期糖尿病、前置胎盘、产后出血发生率差异无统计学意义（均P＞0.05）。排除死胎及畸形引产，2组产妇出血量、羊水情况评分比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。2组新生儿评分，性别比，早产、巨大儿、新生儿出生缺陷、12周黄疸发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2组产妇足月分娩孕周和孕足月新生儿出生体质量比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。结论：RSA综合保胎治疗安全有效，未发现对母婴产生不良影响，可以临床推广。

流产，复发性；妊娠初期；婴儿，新生；孕妇；综合保胎治疗

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：570-573）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及以上的自然流产［1］。RSA病因多且复杂，除遗传因素外均可予以治疗。RSA保胎治疗成功后，保胎治疗对母婴的安全性一直是大家关心的问题。本研究对天津医科大学宝坻临床学院（我院）综合保胎治疗成功后母婴安全性进行回顾性分析，为临床保胎治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2012年6月—2015年6月，年龄小于35岁，孕早期住院予综合保胎治疗成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作为研究对象（观察组），选择同期（住院号尾号为9，倒数第3位数为3）无自然流产史、未经保胎治疗于我院分娩的孕妇105例作为对照组。2组新生儿随访均至出生后12周。

观察组自验血人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）确定妊娠起住我院予综合保胎治疗，至超声提示孕6～8周或超过既往流产孕周1周左右出院，孕激素治疗至孕8周左右，抗凝治疗至孕12～20周左右，妊娠相关免疫抗体及抗磷脂综合征相关抗体阳性者加予泼尼松治疗1周，孕期若出现胎儿生长滞后或羊水过少等情况，再次予抗凝治疗1～2周。

1.2 观察指标对2组产妇年龄、孕次、产次、妊娠合并慢性高血压、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲状腺功能亢进（甲亢）、妊娠合并甲状腺功能减退（甲减）等一般情况进行比较。比较2组妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、前置胎盘、产后出血、胎膜早破、胆汁淤积症、胎盘早剥等妊娠并发症情况。比较2组孕晚期出血次数、产时出血量、羊水情况（羊水量评分为羊水过少赋值为5，羊水正常为10，羊水过多为15；羊水合并粪染评分为Ⅰ度粪染在羊水量的赋值基础上-1，Ⅱ度粪染-2，Ⅲ度粪染-3）。比较2组新生儿早产、孕足月低体质量、胎儿生长受限（FGR）、孕足月分娩孕周、孕足月出生体质量、新生儿评分（Apgar评分）、巨大儿、死胎、畸形引产、女胎男性化、新生儿男女性别比、新生儿出生缺陷及特殊面容等情况。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，定量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，定性资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组产妇一般情况比较2组产妇年龄、孕次差异有统计学意义（均P＜0.05），2组产妇产次、孕前合并症情况比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 2组产妇一般情况比较

2.2 2组产妇妊娠并发症情况比较2组产妇均未发生胆汁淤积症、胎盘早剥。观察组妊娠期高血压、胎膜早破发生率低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；2组产妇妊娠期糖尿病、前置胎盘、产后出血发生率差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 2组产妇出血、羊水等情况比较观察组死胎2例，对照组0例；畸形引产观察组1例、对照组2例。2组活产新生儿观察组102例，对照组103例。排除死胎及畸形引产，2组产妇出血量、羊水情况评分比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。2组产妇剖宫产率差异有统计学意义（χ2=11.320，P=0.001）。见表3。

表2 2组产妇妊娠并发症情况比较例（%）

表3 2组产妇出血、羊水等情况比较

表3 2组产妇出血、羊水等情况比较

注：a无指征剖宫产21例，b无指征剖宫产5例。

2.4 2组新生儿情况比较2组均为单胎妊娠，胎儿均为105例，胎儿生长受限观察组1例、对照组0例。2组新生儿评分，性别比，早产、巨大儿、新生儿出生缺陷［包括多（并）指（趾）、副耳、耳道闭锁、尿道下裂、先天性心脏病、唇腭裂、先天性无肛门］、12周黄疸发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。未发现特殊面容情况。

孕足月活产新生儿观察组95例，对照组97例，均无死产、新生儿窒息、新生儿死亡、新生儿贫血、电解质紊乱及女胎男性化。观察组有1例低出生体质量儿。2组产妇足月分娩孕周［观察组为（39.38±0.98）周，对照组为（39.67±0.98）周，t=0.284，P=0.849］和孕足月新生儿出生体质量［观察组为（3 423.85±435.15）g，对照组为（3 478.14±381.81）g，t=0.476，P=0.690］差异均无统计学意义。

表4 2组新生儿情况比较例（%）

3 讨论

RSA病因多且复杂，主要包括遗传因素、子宫解剖结构异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态（prethrombotic state，PTS）、免疫紊乱和孕激素缺乏或不足等。多数患者同时存在多种病因，治疗上必须采取综合措施。若在检查项目不全的情况下，针对某一病因进行治疗，多因忽略其他相关因素治疗导致保胎失败。PTS及免疫因素可导致绒毛、胎盘血管形成微血栓，引起血循环障碍，使胚胎处于缺血缺氧状态，导致流产。对除外遗传因素、子宫解剖结构异常、感染因素、内分泌异常的RSA患者需予以抗凝、抑制免疫反应、补充孕激素等综合治疗。本研究显示，RSA患者综合保胎治疗后与正常妊娠妇女的妊娠并发症发生情况、产时出血量、羊水情况评分、新生儿情况等相似。观察组为RSA患者，均经历多次妊娠失败；观察组剖宫产率高，考虑与观察组患者多次流产、精神过度紧张、自然分娩意愿低有关；观察组2例死胎，1例为脐带真结，另1例胎盘病理提示胎盘炎症，均与保胎治疗无关。以下就综合保胎治疗药物作用机制及安全性进行探讨。

3.1 肝素肝素除具有抗凝作用外，还能抑制炎症反应，高浓度肝素能抑制Toll样受体4（TLR4）介导的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）相关炎症反应；能抑制APL与磷脂/β2糖蛋白Ⅰ（beta 2 glycoprotein 1，β2-GPⅠ）复合体结合；能激活表皮生长因子受体、抑制妊娠早期滋养细胞凋亡，从而具有抗细胞凋亡能力［2］。肝素不能通过胎盘，无致畸作用，也不会增加胎儿出血事件的发生，目前尚无肝素引起胎儿畸形的报道［3］。

3.2 低分子肝素低分子肝素是由普通肝素经过化学或酶解聚方法或经分级法得到的低相对分子质量的肝素片段或组分。低分子肝素具有抑制血小板聚集、提高血管壁通透性、增加蛋白C活性释放抗凝物质及纤溶物质等抗凝作用；亦可调节人类胚胎绒毛的肝素结合内皮生长因子，促进滋养细胞增殖分化，并分泌hCG等非抗凝物质［4］；具有调节免疫与免疫抑制效果，可以降低淋巴细胞、多核白细胞活性，激活补体、缓解炎症、抑制巨噬细胞分泌过氧化物歧化酶，可以保护胚胎不受免疫攻击。低分子肝素对RSA伴有PTS的治疗效果已经得到认同［5］，不通过胎盘，未发现对胎儿有致畸作用，不会增加胎儿出血事件的发生。

3.3 阿司匹林阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，能降低前列腺素合成酶活性、抑制血小板聚集，有抗血栓和缓解血管痉挛的作用。阿司匹林属于美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）孕妇B类药，动物实验表明：早期大剂量（＞150mg/d）应用该药可致畸胎，但小剂量阿司匹林（75mg/d）是安全的。我院孕早期应用小剂量保胎治疗，已用药10余年，未发现唇腭裂及其他致畸病例，且文献中尚未发现致畸报道。

肝素、低分子肝素和阿司匹林的主要不良反应为出血，RSA患者予小剂量（按照说明书）应用，本研究观察组2例患者出现牙龈少量出血（未停药、自止），监测凝血功能、血常规、肝肾功能，无1例出现凝血功能异常、血小板减少、肝酶异常升高，无过敏反应及消化性溃疡发生。

观察组妊娠期高血压发生率少于对照组，目前研究认为妊娠期高血压疾病（特别是子痫前期）的发生是凝血与纤溶系统失活、血小板激活以及血管壁损伤共同作用所致，多数子痫前期患者存在凝血功能障碍致胎盘梗死。血管壁损伤使血小板黏附聚集，启动凝血机制，引发高凝状态，使其具有血栓倾向，RSA患者孕早期积极应用肝素、低分子肝素、阿司匹林抗凝治疗，有效改善血栓前状态，保护血管内皮，疏通微循环，改善胎盘血供，已有多篇文献报道抗凝治疗对妊娠期高血压有预防作用；一般RSA患者早产概率大于正常妊娠妇女，本研究显示RSA患者综合保胎治疗后与正常妊娠早产发生率差异无统计学意义，观察组胎膜早破发生率少于对照组，考虑早产、胎膜早破病因多与炎症有关，肝素及低分子肝素具有抗炎作用，与之有关，需利用大样本进一步研究。

3.4 泼尼松泼尼松是肾上腺皮质激素类药物，属于妊娠期用药安全评估B类药，即尚未发现明确的胎儿致畸作用。动物实验表明，应用泼尼松治疗并选择合适的剂量能使妊娠成功率提高［6］。某些自身抗体，尤其是APL阳性，提示母体对胚胎携带的异体组织抗原有一定的免疫排斥作用，泼尼松除降低排斥反应，减少免疫复合物沉积引起的血管阻塞，还可以在胚胎种植过程中具有防止母胎免疫排斥的作用［7］。小剂量（按说明书）短时间应用患者未出现骨质疏松、电解质紊乱。

3.5 孕酮孕酮是妊娠期间人体中一种优势激素，对受孕和着床是必需的，受精卵植入后产生胎盘，妊娠子宫兴奋性减少，使胎儿安全生长。天然黄体酮能在孕早期形成一个足够并有利于胚胎存活的环境，促进孕酮分泌，诱导孕酮诱导抑制因子（progesterone induced blocking factor，PIBF）对妊娠起保护作用［8］。现对应用黄体酮是否会给妊娠带来不良影响，尤其是否会增加围生儿先天畸形存在争议。有报道称妊娠期摄入黄体酮会使围生儿患心血管缺陷和尿道下裂的风险增加［9］。本研究2组新生儿出生缺陷发生率相似，与郑淑青等［10］探讨黄体酮治疗先兆流产对围生儿结局的影响研究结果一致。本研究显示，患者予小剂量（10～20mg/d）天然黄体酮短疗程（2～3周）治疗，无头痛头晕及荨麻疹发生，监测肝功能肝酶无升高，未出现女胎男性化病例，未见钠水潴留现象发生。

综上所述，RSA患者综合保胎治疗安全有效，未发现对母婴产生不良影响，可以临床推广。

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Analysis of Maternal and Infant Outcomes of Successful Comprehensive Tocolytic Therapy of Patients w ith Recurrent Spontaneous Abortion

YANG Cai-xia，ZHANG Ying，TANG Shu-wen，CHEN Jin-ling.Tianjin Medical University General

Hospital，Tianjin 300052，China（YANG Cai-xia，ZHANG Ying）；Baodi Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China（YANGCai-xia，TANGShu-wen，CHEN Jin-ling）

Objective：Retrospective analysis of comprehensive treatment success patients in recurrent spontaneous abortion（RSA）.To evaluate the safety ofmother and infant.Methods：105 cases of RSA patients in BaodiClinical College of Tianjin Medical University from June 2012 to June 2015，age less than 35 years old，whowere early pregnancy hospitalized for comprehensive tocolytic therapy success，were taken as the research object（observation group）.Selection over the same period（the length of hospitalization was 9，and the reciprocal third was 3）105 caseswith no history of spontaneous abortion，without tocolytic therapy in our hospitalwere taken as the controlgroup.All caseswere followed up for12 weeks after birth.Results：In the observation group，the pregnancy induced hypertension and premature rupture ofmembraneswere significantly less than that of the controlgroup（all P＜0.05）.Therewasno significantdifference in the incidence ofgestationaldiabetesmellitus，placenta and postpartum hemorrhage between the 2 groups（all P＞0.05）.Exclusion ofstillbirth and abnormal induced labor，therewasno significantdifference in the amountofbleeding and amniotic fluid condition between the 2 groups（all P＞0.05）.The neonatal scores，male and female ratio，premature birth，great children，neonatal birth defects，12 weeks of incidence of jaundice were similiar between the two groups（both P＞0.05）.There was no significant difference in the quality of term birth between the pregnantweek and the term birth weight（mean P＞0.05）.Conclusions：Recurrentabortion comprehensive tocolytic therapy is safe and effective，with noadverse effectsonmaternal，which isworthy of clinicalpromotion.

Abortion，recurrent；Pregnancy trimester，first；Infant，newborn；Pregnant women；Comprehensive tocolytic therapy

2016-04-14）

［本文编辑王琳］

300052天津医科大学总医院（杨彩霞，张颖）；天津医科大学宝坻临床学院（杨彩霞，唐淑稳，陈金铃）