植物多酚抗肿瘤活性及其机制研究进展

伊娟娟,王振宇,2,*,曲　航,李景彤

(1.哈尔滨工业大学化工学院,黑龙江哈尔滨 150090;(2.哈尔滨工业大学极端环境营养和防护研究所 150090)



植物多酚抗肿瘤活性及其机制研究进展

伊娟娟1,王振宇1,2,*,曲航1,李景彤1

(1.哈尔滨工业大学化工学院,黑龙江哈尔滨 150090;(2.哈尔滨工业大学极端环境营养和防护研究所 150090)

癌症是世界第二常见疾病,发病率逐年增加。尽管各种针对性的治疗手段快速发展,但癌症死亡率仍保持在一个惊人的水平。因此,攻克癌症需要寻求更有效的手段。现代研究表明,植物多酚在预防和治疗癌症方面都表现出了良好的生物学活性。本文就近年来国内外对植物多酚的抗肿瘤活性和机制研究进展进行综述,以期为植物多酚的充分利用提供参考。

植物多酚,抗肿瘤活性,机制研究

癌症已经成为当下人类健康的巨大威胁,据世界卫生组织统计,癌症的发病率逐年增加,尤其在低收入或中等收入国家;预计到2025年,每年会产生2000万的新增癌症病例[1]。因此,寻找恶性肿瘤有效的防治方法迫在眉睫[2]。目前在肿瘤治疗过程中常采用三大常规治疗手段,包括外科手术、化学药物及放射治疗。然而,这些治疗手段抑制肿瘤的同时,往往也会对正常细胞造成损伤,导致严重的副作用和耐药性等问题,使这些治疗方法在实际应用中受到很大限制。因此,寻找能够杀伤肿瘤细胞且无严重毒副作用的治疗药物,是当今抗肿瘤新药研发亟待解决的重要问题。研究表明,多酚类化合物因天然存在于多种植物中,资源广泛,生理功能强大,而深受国内外学者的广泛关注。流行病学调查显示,膳食多酚的摄入量与癌症发病率密切相关[3]。愈多研究也证实了多酚类物质确实具有很强的抗肿瘤效应,并且对正常细胞不会造成损伤,具有开发成天然抗肿瘤药物的潜能[4]。基于以上优点,从天然植物中寻找新的抗肿瘤药物,是现在肿瘤医学的又一个研究热点[5]。本文综述了植物多酚抗肿瘤的机制及研究现状,为实践提供理论资料。

1　植物多酚的分类

多酚类化合物普遍存在天然绿色植物中,拥有一个或多个芳香环和羟基基团,是芳香族羟基衍生物的总称[6-8]。多酚类化合物在生命有机体中以极其复杂的形式存在,有的以与单糖或多糖结合成苷的形式存在,还有的以酯或甲酯等衍生物的形式存在。有人根据多酚分子量大小及结构的不同,将其分为两大类。一类是多酚的单体,即非聚合物,包括各种黄酮类化合物(包括黄酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、黄烷酮醇、花色素苷等)、绿原酸类、没食子酸和鞣花酸,也包括一些接有糖苷基的复合类多酚化合物(如芸香苷等)。这类化合物带有一个苯环主体,连接有不同数量的羟基和羧基官能团,而表现出不同的生物活性[9-10]。另一类则是由单体聚合而成的低聚或多聚体,统称单宁类物质,包括缩合型单宁中的原花色素和水解型单宁中的没食子单宁和鞣花单宁等。

1.1多酚单体

由C6-C3-C6基本构架所组成的一类化合物。除花色素外,在C环3位上有羟基的,称为酚,在C环4位上有酮基的称为酮。由于各环上所结合的羟基数和结合位置、B环的结合位置、C环中是否有双键及C环是否闭合等情况而有许多种物质。

1.2聚合多酚(单宁)

在自然界中,由一个黄烷醇组成的儿茶素为单体。由2、3、4和4个以上黄烷醇聚合在一起且结构稳定的物质,称为二聚、三聚或四聚多酚类物质,统称缩合型单宁或儿茶类单宁。该聚合物的代表为花色素原类或聚花色素原,并因其聚合度的不同,分为水溶性和不溶性花色素原,其典型结构见图1。

图1　花色素原Fig.1　Anthocyanagen

另一类聚合多酚加水分解型单宁是由聚醇类与没食子酸酯化而成的没食子单宁和鞣花单宁,主要存在于核桃、板栗、树莓、菱、丁香、石榴、山茱萸、芍药、牡丹等中,结构变化非常多,最简单的加水分解型单宁为极易溶于水的没食子酸葡萄糖酯。

2　植物多酚抗肿瘤机制

大量研究验证了多酚的抗肿瘤功效,但其抗肿瘤机制却很复杂。现有研究表明多酚的抗肿瘤作用机制可以直接作用杀死肿瘤细胞,也可以通过改变细胞周期发挥阻滞作用,同时也有通过提高机体免疫能力及抗氧化活性来达到抑制肿瘤生长的作用。不同药物的抗肿瘤机制有所不同,不同种类的植物多酚的抗肿瘤机制也不同。

2.1细胞周期阻滞

目前,根据细胞DNA复制的状态,细胞周期可分为DNA合成前期G1、DNA合成期S、DNA合成后期G2、DNA分离期M期四个阶段。在细胞生长分裂的过程中,当受到外界刺激时,会使一些细胞分裂停滞在某一周期,不能顺利进入下一个阶段。细胞周期阻滞是很多药物作用于肿瘤细胞的机制之一。细胞周期的进展进程是受到某些检控点调节控制的,即周期检查点。已有大量研究表明,cyclin D、cyclin E、CDK2等调节蛋白是控制细胞从G0/G1期进入G2/M期的关键因素,cyclin D表达的增加可以形成CDK4/6-cylinder复合体,进而磷酸化Rb蛋白启动转录因子E2F的功能,使得细胞进入下一周期。图2为表没食子儿茶素(EGCG)通过调节肿瘤细胞周期阻滞在G1期从而调节细胞发生凋亡的机制图。

图2　EGCG调节肿瘤细胞周期阻滞机制图Fig.2　Regulation mechanism of tumor cell cycle arrest by EGCG

研究表明,芒果苷可以时间和剂量依赖(0～250 μmol/L)地抑制人骨髓性白血病细胞的增长,明显改变蛋白激酶和细胞周期相关因子wee1、Chk1、cdc25c mRNA和cdc25c、cyclin B1、p-Akt蛋白表达以及ATR、Chk1、Wee1、Akt、ERK1/2蛋白的磷酸化水平,提示其是通过ATR-Chk1通路使肿瘤细胞停滞在G2/M期发挥抗白血病作用[11]。另外,Chaabane等[12]研究瑞香叶三氯甲烷、乙醇和正丁醇提取物对B16F0和B16F-10黑色素瘤细胞抗增殖活性。结果发现瑞香三氯甲烷提取物对B16F0和B16F-10两种黑色素瘤细胞的IC50值最低,分别为150、200 μg/mL,表明其抗肿瘤效果最好。然而,甲醇和正丁醇提取物只对B16-F0细胞表现出抗增殖作用,它们的IC50值分别为225、332.5 μg/mL。细胞周期分析发现用三氯乙烷提取物使B16F0和B16F-10两种黑色素瘤细胞均发生细胞阻滞,将肿瘤细胞阻滞在S期,进而实现抑制细胞增殖的效果。Lee等[13]研究也表明,没食子酸和阿魏酸也能导致血管平滑肌肿瘤细胞的G2-M期阻滞而发挥抗肿瘤效应。也有文献报道肉桂的水提多酚混合物具有抗肿瘤活性,它们也是通过阻断白细胞G2-M期而发挥作用的[14]。

2.2诱导细胞凋亡

促进细胞凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一,它能够改善肿瘤患者的愈后。肿瘤细胞的凋亡过程与多种基因直接密切相关。其中促进细胞凋亡作用的有Fas、Bax、p53等基因,凋亡抑制基因家族有Bcl-2、c-myc 等。Lau[15]发现鸦胆子水提物(BJE)诱导肿瘤细胞凋亡是通过内源性线粒体凋亡途径激活而完成的,整个过程对外源性凋亡通路的影响不明显。Park等[16]采用茶多酚处理正常细胞和癌细胞,发现茶多酚能剂量(0.1、1、10和100 μmol/L处理24 h)依赖方式抑制骨肉瘤细胞生长和碱性磷酸酶活性,造成肿瘤细胞形态改变,从而诱导骨肉瘤细胞凋亡,而对正常成骨细胞没有影响。Liu等[17]研究证实,藤黄酸诱导胃癌BGC2823细胞凋亡的途径之一是通过下调凋亡相关基因Bcl-2的表达而达到抗肿瘤的效果。

2.3免疫调节杀伤肿瘤细胞

现代免疫学认为,人体的免疫系统具有免疫监视功能,能监督机体内环境出现的突变细胞及早期肿瘤,并予以清除。因此,肿瘤与机体免疫系统的状态密切相关,增强免疫功能对于治疗肿瘤有着重要的作用。研究也表明,细胞免疫是宿主抗肿瘤免疫的一个重要调节途径,是一个多种免疫细胞和免疫因子参与的复杂过程。肿瘤的发生与转移与机体免疫系统免疫效应较弱有着直接关系,使机体不能针对肿瘤细胞产生正常的免疫应答而引起的肿瘤发生和恶化。黄雨洋[18]研究发现红松多酚具有很好的抗肿瘤效果,且具有免疫调节活性。在此基础上进一步分析了两者间的相关性,结果发现松多酚抗肿瘤和免疫调节活性间存在很好的正相关性,即松多酚通过免疫调节活性部分发挥抗肿瘤功能。左丽丽等[19]进行了狗枣猕猴桃多酚对S180荷瘤小鼠抗肿瘤实验研究,在实验中对狗枣猕猴桃多酚抗肿瘤效果与免疫调节的关系进行评估,实验发现狗枣猕猴桃多酚也是部分通过免疫调节杀伤S180肿瘤细胞发挥抗肿瘤功效。另外,也有研究发现人参提取物也具有一定的抗氧化能力和免疫调节能力,具有很好的抗肿瘤功能[20]。

2.4增强体内抗氧化酶活性

研究表明多酚类物质和一些慢性疾病的预防有关,如心血管疾病、癌症、代谢疾病等的预防和治疗与体内抗氧化酶系活力的提高有很直接的关系。Joshua等[21]发现,绿茶中主要抗肿瘤物质没食子酸儿茶素通过调节抗氧化酶系统和ROS含量来抑制癌变过程。Xie等[22]研究黄连素诱导的人乳腺癌细胞发生的凋亡机制发现,黄连素是通过ROS调节的线粒体相关的内源性通路来诱导MCF-7发生凋亡的。Meghan[23]对EGCG的抗肺癌研究中也发现,EGCG是通过提高活性氧ROS的含量来达到抗肿瘤效果的。Yi等[24]发现红松多松塔多酚纯化物(PPP-40)部分通过ROS参与的线粒体调节的凋亡通路来诱导结肠癌细胞LOVO细胞发生凋亡的,其凋亡机制如图3所示。另有研究表明,不同的多酚组成和其展现出不同的生物活性相关。Serra等[25]发现苹果中含有的儿茶素和原花青素B1主要表现出抗氧化活性;而原花青素B2,根皮苷和表儿茶素发挥了重要抗肿瘤增殖作用。

图3　PPP-40诱导LOVO细胞凋亡途径Fig.3　PPP-40 induced apoptosis pathway of LOVO cells

2.5直接细胞毒作用

多数抗癌中药及有效成分均被证明是通过细胞毒作用来实现功效的。作用于癌细胞生长的不同阶段使细胞生长所需要的DNA、RNA蛋白质合成受到严重障碍,从而癌细胞停止于增殖周期中的某一环节或引起死亡;作用于癌细胞能量代谢的某一环节,抑制癌细胞呼吸功能而死亡;破坏癌细胞膜引起细胞自溶。Berdowska等[26]的实验发现,迷迭香酸多酚因含有较多的羟基和羧基,因此表现出对人乳腺癌细胞株MCF-7/Adr有强细胞毒性。

3　植物多酚抗肿瘤研究现状

目前,已有大量研究报道了植物多酚的抗肿瘤活性,发现植物多酚类物质能抑制癌细胞增殖,癌细胞转移,促使癌细胞凋亡,具有很强的抗癌功能,是天然的抗肿瘤防护与治疗的有效药剂,具有广泛的应用开发前景。对于植物多酚抗肿瘤的研究现状主要分为以下几大类:

3.1以植物多酚粗提物为研究对象,对其抗肿瘤功能及其机制进行研究。如Sagara[27]发现了绿茶多酚提取物对治疗膀胱癌起到很好的疗效,通过阻滞癌细胞血管生成进而影响癌细胞生长,从而起到治疗的作用;Hajiaghaalipour等[28]研究白茶提取物的抗结肠癌细胞活性表明,提取物是通过激活Caspase-3,-8,-9而发挥抗肿瘤活性。苏晓雨等[29]发现红松种壳多酚类物质能够显著抑制小鼠S180及H22实体瘤的增长,而对腹水型肿瘤小鼠的生命期无明显影响,并且发现其能够降低小鼠血清中的乳酸脱氢酶及醛缩酶的活力,说明红松种壳多酚在体内发挥的抗肿瘤作用与其能够抑制肿瘤细胞糖代谢有关;Darvin等[30]研究高粱多酚提取物抗结肠癌LHCT-116细胞株增殖活性,结果表明其提取物是通过调节Jak2/STAT3和PI3K/Akt/mTOR通路发挥抗肿瘤效应。Narayanan等[31]采用GnetumgnemonL种子提取物处理结肠癌细胞,结果发现此多酚粗提物有显著地抗结肠癌作用。

3.2以植物多酚纯化物为研究对象分析其抗肿瘤效果。如:Yi等[32]利用响应面技术分离纯化了松多酚化合物,并发现此纯化物对7种常见的肿瘤细胞具有抗增殖活性。

3.3以植物多酚单体为抗肿瘤研究对象,如Lin[33]等研究白藜芦醇的抗膀胱癌效应,使用两种不同的膀胱癌细胞株BTT739和 T24,结果发现白藜芦醇均能不同程度对两种细胞株表现出毒性效应。

3.4也有一些文献对植物多酚联合现有抗癌药剂协同发挥抗肿瘤功能进行报道。如:Xin[34]报道了白杨素和顺铂协同，通过上调p53促进肝癌细胞凋亡。

3.5通过化学合成、化学衍生及纳米包埋等技术手段合成或改性多酚物质以提高其抗肿瘤活性。如:Liang等[35]利用纳米包埋技术制备茶多酚壳聚糖纳米颗粒,并分析其包埋前后对HepG2细胞增殖活性的抑制研究,结果表明,此茶多酚纳米颗粒抑制HepG2细胞的增殖活性明显增强。

3.6也有部分学者初步对植物多酚辐射增敏抗肿瘤效果进行评估,取得了阶段性的成果。此项研究多以白藜芦醇为研究对象,如:Lu[36]采用白藜芦醇处理成神经管细胞瘤茎状细胞癌,发现白藜芦醇能有效的抑制癌细胞增殖和肿瘤发生,并协同的增加癌细胞的辐射敏感性。Rashid[37]采用白藜芦醇处理前列腺癌,发现白藜芦醇阻滞细胞周期,促进凋亡和敏化辐射处理的前列腺癌细胞,可能通过激活ATM-AMPK-p53-p21cip1/p27kip1和抑制Akt信号途径起作用。Wang等[38]研究发现白藜芦醇可作为一个潜在的辐射敏化剂,对神经胶质瘤干细胞在体外和体内均有一定的抑制作用。也有一些辐射增敏剂的开发是以姜黄素为研究对象[39]。

目前,植物多酚抗肿瘤的研究报道比较多,但在已上提及的植物多酚抗肿瘤的研究中,往往把功能评价与成分分析割裂开来,尚未对多酚的构效关系进行清晰阐释。对其抗肿瘤功能的研究多以验证为目的,对其机制的揭示还不够清晰和彻底。这些问题大大阻碍了植物多酚的开发和利用,揭示其分子机制和构效关系是今后研究的重点。

4　结论与展望

肿瘤是多因素作用、多基因参与、多阶段发展,最终形成极为复杂的生物学现象。正是由于肿瘤的发生发展的复杂性导致至今仍未找到彻底的治愈方法。分子生物学研究发现众多的信号通路参与肿瘤的发生、侵袭、转移等过程,探究各通路的分子机制,开发相应的靶标治疗剂对肿瘤疾病的治疗至关重要。多酚化合物种类繁多,资源丰富,功能强大,有很好的开发利用潜能。但目前国内学者对植物多酚的研究大多都集中在多酚类或黄酮类的提取工艺报道、化学成分分离和体外抗氧化药理作用等方面,对多酚单体化合物抗肿瘤的研究还不够全面。由于不同类型多酚对不同肿瘤细胞造成的通路异常的具体原因不同,有必要进一步明确多酚化合物的结构和功能间的构效关系和相应的抗肿瘤机制,以便开发选用针对性的天然抗肿瘤多酚药剂。另外,多酚抗肿瘤机制的研究现主要集中于诱导凋亡方面,对于通路间的激活及联系关注比较少,后续的研究应该予以补充。目前,多酚化合物抗肿瘤方面的研究虽已经取得了很多优秀成果和科学价值,但是,其中延伸的其他研究价值和出现的问题更需要进一步努力。最后,以植物多酚研制抗癌药物,还需考虑多酚在体内的生物利用和代谢情况。

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Research progress in the anti-tumor activities and related mechanisms of plant polyphenols

YI Juan-juan1,WANG Zhen-yu1,2,*,QU Hang1,LI Jing-tong1

(1.School of Chemical Engineering & Technology,Harbin Institute of Technology,Harbin 150090,China;2.Harbin Institute of Technology Institute of Extreme Environment Nutrition and Protection,Harbin Institute of Technology,Harbin 150090,China)

Cancer is the second most common disease in the world,and its incidence is increasing annually. Despite of the rapid development of various targeted therapeutic approaches,mortality related to cancer remains at a staggering high level. Therefore,more effective therapeutic strategies are required to combat cancer. Modern researches showed that plant polyphenols had shown good biological activities in the prevention and treatment of cancer. In order to provide reference for making full use of the resource of plant polyphenols,the research progress in the anti-tumor activities and related mechanisms of plant polyphenols were summarized in this paper in recent years.

plant polyphenols;anti-tumor activity;mechanism research

2016-03-11

伊娟娟(1988-)，女，在读博士研究生，研究方向：天然产物提取与功能分析，E-mail：yijuanjuanmsn@126.com。

王振宇(1957-)，男，教授，研究方向：活性成分的分离合成调控，新资源开发与利用，E-mail:wangzhenyu13001@163.com。

TS201.2

A

1002-0306(2016)18-0391-05

10.13386/j.issn1002-0306.2016.18.067