不同聚合物配方的硝苯地平缓释片体外释放差异研究

杨继荣，严文伟，肖勇翔，朱颖，陈飞

（1.上海卡乐康包衣技术有限公司，上海201108；2.陶氏化学＜中国＞投资有限公司药品与食品解决方案事业部，上海201203）

不同聚合物配方的硝苯地平缓释片体外释放差异研究

杨继荣1，严文伟1，肖勇翔1，朱颖1，陈飞2

（1.上海卡乐康包衣技术有限公司，上海201108；2.陶氏化学＜中国＞投资有限公司药品与食品解决方案事业部，上海201203）

目的优化缓、控释制剂常用亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）和海藻酸钠（SA）的临床应用。方法以硝苯地平为模型药物，分别使用羟丙甲纤维素和海藻酸钠制备亲水凝胶骨架片剂，检测并比较2种高分子聚合物片剂在体外不同条件下的释放差异。结果在不同体外检测条件下，非离子型的羟丙甲纤维素骨架配方释放结果的差异更小；在不同pH检测条件下，离子型的海藻酸钠骨架配方释放结果差异较显著；在离子强度的影响研究中，海藻酸钠骨架配方随钙离子强度的变化表现出明显的释放变化。结论非离子型骨架材料羟丙甲纤维素的骨架配方比离子型骨架材料海藻酸钠配方更稳健，可抵御体内不同胃肠道位置的环境变化，优选前者用于制备缓、控释制剂对保证药物的临床疗效有积极影响。

硝苯地平缓释片；羟丙甲纤维素；海藻酸钠；亲水凝胶骨架

目前，市售硝苯地平缓、控释制剂主要采用亲水凝胶骨架系统。该药物的亲水凝胶缓释骨架片制剂中主流的缓释功能性辅料有羟丙甲纤维素（HPMC）和海藻酸钠（SA）2种。本研究中比较了2种不同聚合物配方在体外不同条件下的释放行为差异，为合理应用辅料提供理论依据和药学指导。

1　仪器与试药

1.1仪器

Bio-Dis缓释测试工作站（上海魅元科学仪器有限公司）；Varian VK7000型溶出仪（包括Varian Cary 50型紫外分光光度计，安捷伦科技有限公司）；1260-infinity型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；8冲旋转式压片机（mini press-ⅡSF，Rimek，Cabb Karnavati Rasyan Ltd，India）。

1.2试药

硝苯地平（上海玉瑞生物科技药业有限公司，批号为20150608）；海藻酸钠（SA，国药集团化学试剂有限公司，批号为20150709）；羟丙甲纤维素（HPMC，美多秀TMK100LV CR，美国陶氏化学药品与食品解决方案业务部，批号为2H170112N21）；乳糖（Granulac誖200，德国美剂乐集团，批号为L1335）；硬脂酸镁（湖州展望药业股份有限公司，批号为20150403）；全安素（雅培贸易＜上海＞有限公司，批号为20150402）；无水氯化钙（国药集团化学试剂有限公司，批号为20150806）；胃蛋白酶（生化试剂，上海展云化工有限公司，批号为20150701）；胰酶粉（生化试剂，北京奥博星生物技术有限公司，批号为20150910）；十二烷基硫酸钠（SLS，西安悦来医药科技有限公司，批号为20150506）；吐温-80（南京威尔化工有限公司，批号为20150705）；其余试剂均为分析纯。

2　方法与结果

2.1硝苯地平缓释片制备

将硝苯地平原料与乳糖及缓释材料（HPMC和SA）混合均匀，采用适量85%乙醇制粒，过20目筛，55℃干燥60 min，取出。过20目筛，打碎大的颗粒，加入适量润滑剂硬脂酸镁，再混合1 min，压片。压片力为800～1 000 kg，所得片剂硬度约为5 kg。

2.2药物释放度检测

2.2.1不同检测条件

按《美国药典》溶出度测定法中的Ⅲ法（USPⅢ法），采用Bio-Dis方法，分别使用模拟胃肠液模拟饱腹和空腹状态下，分别检测SA和HPMC作为缓释材料的配方样品［1］。每个溶出介质的量为220 mL，浸入频率为10次/分。介质的配制及样品的采集时间点见表1。

因介质组成复杂，可能对硝苯地平释放度的检测有较大干扰，故参照硝苯地平渗透泵片的检测标准，采用高效液相色谱（HPLC）法对硝苯地平进行检测［2］。填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈-甲醇-水（20∶30∶50），检测波长为265 nm。称取硝苯地平对照品16.50 mg，精密称定，置50 mL棕色容量瓶中，加乙腈-甲醇（50∶50）25 mL使溶解，再加水适量至刻度，摇匀，静置15 min，用水稀释至刻度。取释放度检测中不同时间点的介质作为供试品溶液，分别计算溶出量。采用USPⅢ法对SA配方及HPMC配方的硝苯地平缓释片检测结果见图1。可见，在模拟胃肠液条件下，模拟饱腹及空腹条件下药物的释放度变化较大。其中，模拟空腹条件下SA配方的缓释片释放快于HPMC配方。模拟饱腹条件下SA配方和HPMC配方中药物的释放均变慢，且前者相对更慢。可见，SA配方中药物释放度的变化受食物影响更敏感。

表1　USPⅢ法溶出的配制及取样时间点的设定

图1　使用USPⅢ法检测的药物释放曲线（n=3）

2.2.2不同离子强度条件

使用氯化钙分别配制成不同离子强度（0.01，0.03，0.05 mol/L）的水溶液1 000 mL作为溶出介质。介质中加入0.5%的吐温-80以增加硝苯地平的溶解度，使之满足漏槽条件。按2015年版《中国药典（四部）》0931溶出度与释放度测定法中第二法（桨法）［3］，于波长333 nm、转速100 r/min条件下检测，采用紫外-可见分光光度法进行检测，并计算溶出量。结果见图2和图3。可见，在4种不同离子强度的溶出介质中，以HPMC为缓释材料的配方释放度一致，而以SA为缓释材料的配方溶出度变化较大。在较低离子强度（0.01 mol/L）时，SA与少量钙离子结合形成不溶性物质，片剂崩解，形成不溶性大颗粒；而在较高离子强度（0.03，0.05 mol/L）时，整个片剂与钙离子结合形成不溶性结合物，片剂膨胀成整个大团块，药物的溶出受到严重影响。

2.2.3不同搅拌桨转速条件

分别于50，75，100 r/min条件下，以加入0.5%吐温-80的纯水1 000 mL作为溶出介质，于333 nm波长条件下采用紫外-可见分光光度法进行检测，并计算溶出量。结果见图4。可见，尽管2个配方的释放速率有差异，但在不同搅拌桨转速检测条件下，相同缓释材料配方的释放曲线总体变化不大。

2.2.4不同pH

分别于pH=1.0，4.5，6.8及水为溶出介质的条件下［4］，于波长333 nm、转速100 r/min条件下，采用紫外-可见分光光度法进行检测，并计算溶出量。结果见图5和图6。HPMC由于是非离子型聚合物，在不同pH介质中，药物的释放仅受自身在不同介质中溶解度的影响；而SA是离子型聚合物，由图6可见，随着pH的变化，由其配方的药物从凝胶骨架中的释放情况也有显著变化，在pH=1.0的盐酸中药物释放不完全，而在pH=4.5的醋酸缓冲液中，SA骨架不能很好地形成凝胶，骨架在30 min内破碎，药物发生突释。当pH=6.8时，药物释放速率先慢后快。

图2　离子强度对HPMC为缓释材料的配方药物释放的影响（n=3）

图3　离子强度对SA为缓释材料的配方药物释放的影响（n=3）

图4　搅拌桨转速对2种缓释材料配方药物释放的影响（n=3）

3　讨论

HPMC是一种非离子型纤维素醚类聚合物，通过化学修饰天然纤维素制得。HPMC广泛应用于亲水凝胶骨架片中，以HPMC为骨架的缓、控释片剂遇水后可快速形成凝胶层并具有稳健的释放性能，且对于溶解度为非pH依赖性的药物（如硝苯地平），HPMC所组成的亲水凝胶骨架片剂的释放行为不受体内pH影响。

海藻酸钠（SA）是海藻酸的水溶性钠盐，为天然支链多糖聚合物，由褐藻中提取而得，主要由β-D-甘露糖醛酸（M）和α-L-古洛糖醛酸（G）2种片段组合而成［5-6］。由于2种片段上的羧酸基团在pH变化过程中可获得或释放氢离子，导致SA对pH敏感。当环境pH低于M pKa（3.38）和G pKa（3.65）时，溶解的海藻酸钠盐就转化为不溶于水的海藻酸盐。在亲水凝胶骨架片中，pH敏感的SA在胃肠道不同位置药物释放速率将显著变化［7］。低温电镜显示SA在模拟胃液中形成的是颗粒状和多孔状的凝胶层。因此SA凝胶骨架片在胃液中会产生裂缝与断层，这会破坏缓释骨架的整体结构，使片层崩解，导致药物突释，失去缓控释效果的骨架片会给患者带来安全风险［8-9］。SA的另一特性是会与二价阳离子（特别是钙离子）结合形成水不易溶解的凝胶。这种凝胶的物理特性与SA多糖结构中M与G的比例和排列有关。一般来说，含G比例高的SA与钙离子形成的凝胶强度大，但较脆；而含M比例高的SA形成的凝胶强度弱，但较柔韧。因此，当SA制备的亲水凝胶骨架片在遇到钙盐，且在胃液中与钙补充剂或牛奶接触时，就会形成上述不易溶于水的凝胶，导致骨架中药物的释放行为不可预知且不稳定，影响药物疗效［10］。

图5　不同pH介质对HPMC配方药物释放的影响（n=3）

图6　不同pH介质对SA配方药物释放的影响（n=3）

HPMC和SA是硝苯地平缓释骨架片中常见的2种缓释高分子聚合物，在以前的文献中有关于2种聚合物缓释性能的全面比较。HPMC是一种非离子型聚合物，有化学惰性，在不同pH和不同离子强度介质的条件下，均可更好地保护药物的缓释性不受影响。因为难溶性药物HPMC骨架片的释放主要受骨架溶蚀为主和药物扩散为辅的协同控制，而HPMC在生理pH范围内性质稳定，即骨架溶蚀不受pH的影响，故在不同的pH溶出介质中，硝苯地平表现出相似的药物释放。至于不同介质间一定程度的差异，主要是由于硝苯地平本身为难溶性药物，在不同pH溶出介质中溶解性不同，造成药物从骨架片扩散到介质中的驱动力也不同，从而表现出释药速率的变化［11-12］。SA也是缓释骨架中经常用到的缓释材料，在国内外的文献中也有不少关于SA应用于缓释骨架的研究［13-14］。而以SA为缓释骨架的配方受外界因素影响，释放变化较大。这是因为SA是离子型的聚合物，在不同pH或不同钙离子强度条件下会形成不溶性凝胶，其骨架的强度及溶蚀程度受到影响而产生较大差异，导致骨架中药物释放行为的不可预知和不稳定。这与文献报道的SA的特征一致。比较而言，HPMC配方则更稳健。在不同条件下能保持相对稳定的药物释放，药物的体外释放有更好的一致性表现，更适合用作稳健的亲水凝胶骨架片剂的缓释材料，以得到更好的体内预期疗效。

［1］Klein S，Rudolph MW，Dressman JB，et al.Drug release characteristics of different mesalazine products using USP apparatus 3 to simulate passage through the GI tract［J］.Dissolution Technologies，2002，9（9）：6-12.

［2］JX20000463，硝苯地平渗透泵片注册标准［S］.

［3］WS1-（X-058）-2004Z，硝苯地平缓释片Ⅱ注册标准［S］.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2015：324.

［5］Lee KY，Mooney DJ.Alginate：properties and biomedical applications［J］.Prog Polym Sci，2012，37：106-126.

［6］Augst AD，Kong HJ，Mooney DJ.Alginate hydrogels as biomaterials［J］.Macromol Biosci，2006（6）：623-633.

［7］Tiwari SB，DiNunzio J，Rajabi-Siahboomi A.Drug-polymer matrices for extended release.In：Wilson CG，Crowley PJ，editors.Advances in delivery science and technology：controlled release in oral drug delivery［M］.New York：Springer，2011：131-160.

［8］Hodsdon AC，Mitchell JR，Davies MC，et al.Structure and behaviour in hydrophilic matrix sustained release dosage forms：3.the influence of pH on the sustained-release performance and internal gel structure of sodium alginate matrices［J］.J Control Release，1995，33：143-152.

［9］Ching AL，Liew CV，Chan LW，et al.Modifying matrix microenvironmental pH to achieve sustained drug release from highly laminatingalginatematrices［J］.EurJPharmSci，2008，33：361-370.

［10］GacesaP.Alginates［J］.CarbohydratePolymer，1988，8：161-182.

［11］徐翔，田国祥，许东航，等，不同pH的溶出介质对HPMC骨架片释药的影响［J］.中国现代应用药学，2004，21（2）：108-110.

［12］Richard S，Ramona K.The effects of pH，ionic concentration and ionic species of dissolution media on the release rates of quinidine gluconate sustained release dosage forms［J］.Drug Dev Ind Pharm，1991，17（1）：113.

［13］仲静洁，王东凯，张翠霞，等.海藻酸钠在药物制剂中的研究进展［J］.中国新药杂志，2007，16（8）：591-594.

［14］Mandal S，Basu SK，Sa B.Ca2+ion cross-linked interpenetrating network matrix tablets of polyacrylamide-grafted-sodium alginate and sodium alginate for sustained release of diltiazem hydrochloride［J］.Carbohydr Polym，2010，82（3）：867-873.

In-Vitro Drug Release Difference of Extended Release Nifedipine Tablets in Different Polymer Formulations

Yang Jirong1，Yan Wenwei1，Xiao Yongxiang1，Zhu Ying1，Chen Fei2
（1.ShanghaiColorcon Co.，Ltd.，Shanghai，China201108；2.Pharma&Food Solutions，Dow Chemical＜China＞Investment Co.，Ltd.，Shanghai，China201203）

ObjectiveTo optimize the clinical application of the hydrophilic gel matrix material hydroxypropyl methylcellulose（HPMC）and sodium alginate（SA）that werecommonly usedin slow，controlled release formulations.M ethodsNifedipine was taken as model drug and two different matrix tablets were formulated using HPMC and SA as hydrophilic matrix polymers，respectively.Thein-vitro drug release difference of those two different tablets was compared.ResultsThe result showed that drug release variation of the non-ionic polymer HPMC matrix formulation was smaller than that of ionic polymer SA formulation in different in-vitro test conditions.The release results the ionic SA formulation showed more significant difference at different pH testing conditions.The SA formulation displayed significant release variance along with the change of calcium ion strength in the influence study of ion strength.ConclusionThis study indicates that compared with ionic SA formulation，the non-ionic HPMC formulation is more robust in terms of drug release.HPMC is a better choice of hydrophilic matrix polymer in nifedipine matrix tablet，which can resist the influence of different pH conditions in GI tract and bring the positive impact on the efficacy of clinical therapy.

nifedipine release tablets；HPMC；sodium alginate；hydrophilic gel matrix

FQ460.6；R927.11；R972+.4

A

1006-4931（2016）18-0043-05

杨继荣，男，执业药师，研究方向为药用辅料的应用技术支持和缓释药物的配方，（电子信箱）yangjirong2004@126.com。

（2016-06-01；

2016-07-15）